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Nefrologia clinica

ALVEOLITE EMORRAGICA E INSUFFICIENZA RENALE RAPIDAMENTE EVOLUTIVA IN PAZIENTE CON SINDROME DI GOODPASTURE: EFFICACIA DEL TRATTAMENTO PRECOCE

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Introduzione

La sindrome di Goodpasture (GS) è una rara malattia autoimmune (meno di un caso per milione di popolazione) causata dalla produzione di autoanticorpi (ab) diretti verso il dominio della catena alfa-3 del collagene IV, espresso sia sulla membrana basale del glomerulo (GMB), sia a livello alveolare, che si manifesta sostanzialmente con due quadri clinici: da una parte una polmonite interstiziale necrotizzante con alveolite emorragica e dall'altra una glomerulonefrite proliferativa rapidamente progressiva (GNRP) con formazione di crescents ed evidenza all'immunofluorescenza di depositi lineari di immunoglobuline (prevalentemente IgG) sulle GBM. In alcuni casi l’interessamento renale può essere modesto, in altri casi può essere prevalente o addirittura isolato, e comunque la GS è una delle principali cause di GNRP (poco meno del 20% di tutti i casi di GNRP) (1)(2)(3).

In passato, prima dell’impiego delle terapie immunosoppressive e delle tecniche di plasmaexchange (PE), più dell'80% dei pazienti sviluppava uno stadio terminale di malattia renale (ESRD) entro 1 anno e molti pazienti morivano per emorragia polmonare o per le complicanze dell'uremia (4)(5). Attualmente l'utilizzo delle terapie immunosoppressive associate alle PE ha modificato drammaticamente la prognosi della malattia, migliorando la sopravvivenza, riducendo l'ESRD e favorendo il recupero della funzione renale, in particolare se iniziate con tempestività, prima che il danno renale sia troppo evidente.

Presentazione del caso clinico

La nostra paziente è una donna di 21 anni, di razza caucasica, giunta precocemente alla nostra osservazione nella prima giornata di degenza nell'Unità di terapia intensiva, dove era stata ricoverata per un gravissimo quadro di insufficienza respiratoria acuta da alveolite emorragica massiva a rapidissima evoluzione, ed era stata sottoposta a ventilazione meccanica controllata. Il quadro radiologico toracico era caratterizzato da devastanti addensamenti polmonari diffusi ("round-glass" a tipo "crazy-paving") (fig 1-2) e nel broncolavaggio erano presenti numerosi macrofagi schiumosi e granulociti neutrofili. Negli esami si evidenziava la presenza di una grave anemizzazione (Hb 5.7 g/dl), una insufficienza renale rapidamente progressiva (creatininemia da 1.6 mg/dl all'ingresso fino a un massimo di 2.8 mg/dl alla 7° giornata di ricovero) a diuresi conservata, con proteinuria (2 g/die) e microematuria. Erano risultati normali i dosaggi degli autoanticorpi antinucleari (ANA, ENA, nDNA), degli anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA) e del complemento, negativi gli indici di emolisi; positivi invece gli anti-GBM-ab ad elevato  titolo di 96 KUI/L (valori normali di riferimento <4.8 KUI/L).

La paziente è stata sottoposta tempestivamente a 15 sedute consecutive giornaliere di PE utilizzando come liquido di sostituzione plasma fresco congelato (1-2 volumi per procedura) e terapia immunosoppressiva (metilprednisolone 1 g/die per 4 giorni + ciclofosfamide CYC 1000 mg ev). La biopsia renale eseguita dopo 3 settimane di terapia mostrava alla microscopia ottica la presenza di lesioni proliferative glomerulari, due piccole semilune epiteliali in rimaneggiamento fibrotico (fig 3-4) e depositi lineari di IgG sulla GMB all’immunofluorescenza. La terapia è proseguita con prednisone 1 mg/kg/die per os, mentre la CYC è stata sostituita dopo il terzo mese con azatioprina (AZA). La terapia steroidea è continuata a dosaggi progressivamente scalari ed è stata sospesa dopo 10 mesi complessivi, assieme all'AZA.

Il dosaggio degli anti-GMB-ab si è ridotto già dopo la prima settimana di PE, per normalizzarsi dopo 30 giorni e  successivamente il titolo anticorpale si è mantenuto sempre nella norma (<4.8 KUI/L).

Il quadro clinico polmonare è migliorato già dopo la prima settimana di terapia e si è normalizzato dopo 30 giorni. Il recupero completo della funzionalità renale è stato raggiunto in 40° giornata. All’ottavo mese di follow-up la proteinuria era ritornata fisiologica.

Attualmente, al 14° mese di follow-up, la paziente è in buone condizioni cliniche generali e la malattia si mantiene in completa remissione.

Discussone e conclusioni

L'utilizzo di una terapia precoce, combinata di immunosoppressori e PE è considerata ormai la terapia di scelta in tutte le forme di vasculite sistemiche con un interessamento renale rapidamente evolutivo  e l'efficacia della terapia è sostanzialmente legata al numero dei glomeruli interessati dai crescent e dall'entità di questi ultimi al momento dell'inizio del trattamento. In particolare nella GS è particolarmente evidente il razionale dell'uso della PE per la sua capacità di rimunovere rapidamente gli anticorpi patogeni (6)(7).

In queste forme è necessario fare una diagnosi molto accurata, perchè l'associazione di malattia polmonare (sia delle forme che si presentano con infiltrati flogistci multipi polmonari, sia di quelle che si manifestano con un'aveolite emorragica) con una glomerulonefrite rapidamente progressiva si può riscontrare in varie forme di vasculite sistemica, sia in quelle ANCA positive, sia in quelle in corso di lupus. L'accuratezza diagnostica non è importante per la decisione terapeutica iniziale, ma per decidere quale dovrà essere la durata della terapia. La prognosi della GS, infatti, se trattata tempestivamente ed efficacemente, è migliore delle altre sindromi vasculitiche, per l'assenza di recidive dovuta alla sua tendenza "autolimitante", ed è possibile sospendere completamente la terapia dopo alcuni mesi di trattamento. Al contrario, la coesistenza di una sindrome vasculitica sistemica all'esordio, o anche la comparsa di ANCA durante il decorso della malattia, modificano la prognosi della malattia, aumentano il rischio di recidive e devono essere trattate di conseguenza in maniera più prolungata e mantenute in oservazione per vari anni (8)(9).

Nel nostro caso non erano presenti segni di vasculite sistemica, si trattava di una forma "pura" di GS. Il trattamento precoce con PE, steroidi ed immunosoppressori, iniziato molto precocemente, in una fase in cui la malattia renale non era ancora molto grave ed erano presenti solo modesti crescent glomerulari, oltre che risolvere rapidamente il gravissimo problema polmonare, ha consentito una ripresa completa della funzione renale. La paziente ha potuto sospendere completamente la terapia immunosoppressiva e a distanza di 14 mesi dall'esordio della malattia, non ci sono state recidive.

 

Bibliografia

  1. Anti-glomerular basement membrane disease. Pusey CD. Kidney Int. 2003; 64:1535-50.
  2. Crescentic Glomerulonephritis: an update on Pauci-immune and Anti-GBM diseases. Kambham N. Adv Anat Pathol. 2012 Mar;19(2).
  3. Pulmonary-renal syndromes in the intensive care unit. Rodriguez W, Hanania N, et al. Crit Care Clin 2002; 18: 881-95.
  4. Complement Activation Contributes to the Injury and Outcome of Kidney in Human Anti-glomerular Basement Membrane Disease. Ma R, Cui Z, Liao YH, Zhao MH. J Clin Immunol. 2012; Sep 2.
  5. Anti-glomerular basement membrane antibody disease: A rare autoimmune disorder affecting the kidney and the lung. Lahmer T, Heemann U. Autoimmun Rev. 2012; Apr 23.
  6. Immunotherapy in renal diseases. Kher A, Kher V. Med Clin North Am 2012 May 96(3):545-64.
  7. Antibodies against linear epitopes on the Goodpasture autoantigen and kidney injury. Jia XY, Cui Z, Yang R, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2012 Jun 7(6):926-33.
  8. Long-term outcome of anti-glomerular basement membrane antibody disease treated with Plasma-Exchange and Immunosuppression. Levy JB, Turner AN, et al. Ann. Intern Med 2001; 134:1033-42.
  9. Therapeutic apheresis for renal disorders. Sanchez AP, Ward DM. Semin Dial. 2012 Mar-Apr;25(2):119-31. Review.
release  1
pubblicata il  27 settembre 2012 
da Rigotti A, Grimaldi D, Flachi M, De Giovanni P, Montevecchi M, Cerretani D, Fabbrizio B*, Preda P**, Cagnoli L.
(1. UO Nefrologia e Dialisi AUSL Rimini; 2. SSD Diagnostica istopatologica e molecolare organi solidi e relativo trapianto. Policlinico S.Orsola-Malpighi. Bologna*; 3. UO Anatomia e Istologia Patologica. Az. Osp. S.Orsola-Malpighi Bologna**)
Parole chiave: aferesi, alveoliti emorragiche, glomerulonefriti
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