INTRODUZIONE

La neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) o malattia di von Recklingausen è una malattia autosomica dominante caratterizzata da alterazioni cutanee, ossee, del sistema nervoso centrale e da neoplasie dei tessuti della cresta neurale (Figura 1, Figura 2).

Inoltre alla NF-1 sono associate osteopenia ed osteoporosi, con riduzione della densità minerale ed aumento dei markers di turnover osseo. Gli osteoclasti dei pazienti affetti da NF-1 mostrano in vitro una iperattivazione ed una ridotta risposta ai bifosfonati, per azione diretta della neurofibromina sull’osteoclastogenesi attraverso il pathway del mTOR (Figura 3, Figura 4).

Il coinvolgimento renale nella NF-1 è riportato come raro; tuttavia sono segnalati in letteratura casi di nefrolitiasi e rari casi di nefrocalcinosi associati ad ipercalciuria, definita dagli autori come “idiopatica”.

L’ipotesi derivata dallo studio dei casi ivi segnalati è che nei pazienti affetti da NF-1 l’iperattivazione osteoclastica non giochi un ruolo soltanto nella genesi dei quadri osteoporotici, come ben segnalato in letteratura, bensì costituisca anche un fattore patogenetico per quadri di nefrocalcinosi/nefrolitiasi, classificabili quindi non più come idiopatici bensì come familiari, e considerabili effetto diretto della patologia ereditaria a livello renale.

CASE REPORTS

Caso 1: Paziente di 59 anni affetta da NF-1 e trombofilia ereditaria (mutazione del fattore V Leyden e MTHFR omozigote) con trombosi ricorrenti, in terapia con warfarin. Calcolosi renale sottoposta a interventi multipli (nefrolitotomia, litotripsia extracorporea), e osteoporosi in terapia con bifosfonati. Inviata per valutazione nefrologica: normofunzione renale, lieve acidosi metabolica, calciuria 6.3 mmol/die, calcemia 2,2 mmol/L, PTHi 55,3 pg/mL. All’ecografia renale: microlitiasi caliceale e concrezioni peripapillari suggestive per nefrocalcinosi.

Caso 2: Prima figlia della paziente caso 1, dell’età di 39 anni, affetta da NF-1 e con storia di coliche renali. Alla valutazione nefrologica normofunzione renale, lieve acidosi metabolica, calciuria 3,2 mmol/die, calcemia 2,2 mmol/L, PTHi 52,7 pg/mL. All’ecografia renale evidenza di microlita calice inferiore destro, e immagini iperecogene peripapillari, come da nefrocalcinosi iniziale.

Caso 3: Seconda figlia della paziente caso 1, dell’età di 36 anni, non noto lo stato rispetto a NF-1 (apparentemente non segni clinici, test genetico in corso), portatrice di mutazione eterozigote fattore V Leyden. Mai coliche renali. Alla valutazione nefrologica normofunzione renale, lieve acidosi metabolica, calciuria 7,2 mmol/die, calcemia 2,5 mmol/L, PTHi 165 pg/mL. All’ecografia renale evidenza di numerosi angiomiolipomi e pattern di iniziale nefrocalcinosi.

DISCUSSIONE E CONCLUSIONI

A fronte di rare e sporadiche segnalazioni di calcolosi renale e nefrocalcinosi nella NF-1 in letteratura, i nostri casi rappresentano la prima associazione tra NF-1 e nefrocalcinosi in una stessa famiglia.

L’ipotesi in valutazione è che nella NF-1 l’iperattivazione osteoclastica costituisca un fattore trigger per lo sviluppo nefrolitiasi e/o nefrocalcinosi mediante sbilanciamento, anche subclinico, dell’omeostasi del calcio. Tale meccanismo potrebbe essere modulato da altre condizioni, come i quadri malformativi o le eventuali terapie (come il warfarin), così come l’eventuale deficit di fattori inibenti la cristallizzazione, e per questo estrinsecarsi solo in alcuni pazienti.

Ulteriori studi mirati sono necessari per confermare tale ipotesi clinica, tenendo conto della bassa prevalenza dei pazienti affetti da NF-1 nella popolazione seguita in ambito nefrologico a causa della rarità della patologia ereditaria.

L’associazione descritta sottolinea comunque l’importanza di una valutazione funzionale ed ecografica renale in tutti i pazienti affetti da NF-1, e suggerisce l’opportunità di studiare nello specifico per questi pazienti la funzione tubulare, anche in relazione all’eventuale uso di farmaci. Sono stati difatti proposti per questi pazienti protocolli terapeutici mirati a limitare il danno osteoporotico che includono anche farmaci ben noti per i loro potenziali effetti collaterali a livello nefrologico, come gli inibitori del mTOR; ancor più quindi in una prospettiva terapeutica di questo genere la necessità di una attenta valutazione nefrologica diventa fondamentale sia nell’inquadramento che nel follow up del paziente.

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