Signore e signori buon giorno.

Come avete avuto modo di discutere con gli altri relatori, la terapia immunosoppressiva attuale non riesce a far fronte alle problematiche della sopravvivenza d’organo a lungo termine e della tossicità da farmaci.

Per questo motivo sono in sviluppo nuove strategie terapeutiche che mirano a garantire un’efficace immunosoppressione e nel contempo a ridurre il più possibile gli effetti collaterali.

Tra i nuovi farmaci disponibili, Belatacept è quello che maggiormente sembra possedere queste caratteristiche.

In questa relazione sul Belatacept discuteremo:

- Il meccanismo d’azione- Gli studi fondamentali che ne hanno determinato l’approvazione negli Stati Uniti e in Europa,- Gli studi più importanti che hanno valutato l’impiego di questo farmaco in scenari clinici particolari, e- le problematiche specifiche emerse nel corso dell’esperienza clinica.

Belatacept è una proteina di fusione solubile ricombinante costituita dall’associazione della porzione extra-cellulare della molecola recettoriale CTLA-4 con la componente Fc di una IgG1 modificata in modo tale da non fissare il complemento.

Questo farmaco agisce bloccando la costimolazione del segnale necessaria per completare l’attivazione antigene-specifica del linfocita T naive.

L’attivazione antigene-specifica del linfocita T necessita di 2 segnali in sequenza.

Il legame dell’antigene presentato dall’APC al TCR del linfocita innesca tramite il CD3-complex il segnale 1.

Per poter essere efficace questo primo segnale necessita di un processo di costimolazione o segnale 2 innescato dall’interazione tra le molecole CD80 e CD86 espresse sull’APC e il recettore CD28 presente sulla superficie del linfocita.

In presenza di questa doppia stimolazione il linfocita comincia a produrre citochine e a moltiplicarsi.

Qualora la costimolazione venisse a mancare, il linfocita non solo non si attiverebbe, ma andrebbe incontro ad anergia e apoptosi.

In condizioni fisiologiche, il linfocita attivato esprime sulla propria superficie una molecola recettoriale denominata CTLA-4 che lega ad alta affinità il CD80 e il CD86 sulle APC impedendone l’interazione con il CD28 e quindi di fatto la costimolazione del segnale.

Belatacept agisce mimando questo meccanismo naturale.

La componente CTLA-4 si lega infatti al CD80 e al CD86 delle APC impedendone l’interazione con il CD28.

La mancanza della costimolazione impedisce l’attivazione del linfocita che diventa anergico e va incontro ad apoptosi.

Il primo studio fondamentale sul Belatacept è quello pubblicato da Vincenti nel 2005 sul New England.

In questo studio di fase 2, 218 pazienti sottoposti a trapianto di rene da donatore vivente o cadavere standard sono stati randomizzati in 3 bracci:

A)Belatacept More Intensive, MMF e steroidi,B)Belatacept Less Intensive, MMF e steroidi, eC)Ciclosporina, MMF e steroidi.

Il primary end-point dello studio è stato dimostrare la non inferiorità dei regimi con il Belatacept nei confronti della Ciclosporina per quanto riguarda l’incidenza di rigetto acuto sospettato clinicamente e confermato da biopsia.

Come mostrato dal grafico, I pazienti in Belatacept hanno avuto un’incidenza di rigetto acuto bassa ed equiparabile a quella riscontrata nel gruppo di controllo.

Sebbene non significativo dal punto di vista statistico, la percentuale di rigetti di grado severo e l’incidenza di rigetti sub-clinici è stata maggiore nei gruppi trattati con Belatacept.

La funzione renale a un anno, determinata mediante misurazione della clearance dello iohexolo, è risultata significativamente migliore in Belatacept.

Anche l’incidenza di CAN è risultata numericamente inferiore nei pazienti in trattamento con Belatacept.

La sopravvivenza d’organo si è mostrata invece sovrapponibile.

Dall’analisi della Safety non sono emerse differenze significative per quanto riguarda le comuni complicanze ematologiche, infettive e metaboliche.

Nel gruppo Belatacept More Intensive si sono però verificati ben 3 casi di PTLD. Discorso che approfondiremo in seguito.

Gli altri 2 studi fondamentali sul Belatacept sono il Benefit e il Benefit-ext.

Entrambi sono studi di Fase 3 che mettono a confronto 3 regimi terapeutici: Belatacept More Intensive, MMF e steroidi, Belatacept Less Intensive, MMF e steroidi e Ciclosporina, MMF e steroidi.

Nel Benefit sono stati arruolati riceventi di organi provenienti da donatori standard, mentre nel Benefit-ext  riceventi di organi da donatori marginali.

La sopravvivenza d’organo a un anno, uno dei primary end-points degli studi, è risultata equiparabile tra Belatacept e Ciclosporina sia nei pazienti standard che in quelli ECD.

L’incidenza di rigetto acuto, altro primary end-point, è risultata numericamente maggiore nei gruppi in trattamento con Belatacept in entrambi gli studi.

In particolare, nei riceventi standard il braccio Belatacept More Intensive non ha dimostrato la non inferiorità nei confronti della Ciclosporina superando il limite imposto del 20%.

La valutazione del composìte renal impairment end-point, ovvero la percentuale di pazienti con GFR minore di 60 o con declino della GFR maggiore di 10 nei 12 mesi di follow up, è risultata significativamente migliore nei pazienti in trattamento con Belatacept sia standard che ECD.

Anche la funzione renale a un anno, espressa come GFR misurata, è risultata significativamente migliore in Belatacept rispetto a Ciclosporina

Tra gli studi successivi sul Belatacept, particolarmente interessante è stato quello che ha valutato la possibilità di sospendere gli steroidi in 5ª giornata post operatoria.

In questo studio di Fase 2, 89 pazienti trapiantati di rene da donatore vivente o cadavere standard sono stati randomizzati in 3 gruppi:

A)Belatacept More Intensive, MMF e steroidi,B)Belatacept More Intensive, Sirolimus e steroidi, eC)Tacrolimus, MMF e steroidi.

Tutti i pazienti hanno ricevuto come induzione Thymoglobuline a basse dosi e hanno sospeso gli steroidi in 5ª giornata.

L’incidenza dirigetto acuto, il primary end-point dello studio, è risultata numericamente maggiore nel gruppo Belatacept-MMF, ma bassa e comparabile nei gruppi Belatacept-Sirolimus e Tacrolimus-MMF.

Anche la sopravvivenza dei pazienti e degli organi è risultata simile.

La funzione renale a un anno, espressa come GFR calcolata mediante MDRD, è risultata numericamente migliore nei gruppi con il Belatacept.

Nonostante il più alto tasso di drop out in Belatacept, circa il 70% dei pazienti in trattamento con questo farmaco è riuscito a rimanere senza steroidi dopo un anno di follow up.

Da notare rispetto a quanto riportato negli studi precedenti, l’assenza di casi di PTLD.

Questo perchè in questo studio sono stati esclusi i pazienti siero-negativi per EBV.

Parliamo ora di uno studio di conversione di Fase 2.

173 pazienti trapiantati di rene da 3 – 36 mesi, in terapia con CNI e con GFR compresa tra 35 e 75, sono stati randomizzati a sostituire il CNI con il Belatacept oppure a continuare la terapia in atto.

Dopo 12 mesi di follow up, la funzione renale è risultata numericamente migliore nei pazienti convertiti a Belatacept rsipetto a quelli rimasti in CNI.

La sopravvienza d’organo è risultata sovrapponibile ma nel gruppo Belatacept si sono verificati alcuni episodi di rigetto.

Il Long Term Extension dello studio di fase 2 di Vincenti ci da la possibilità di valutare i risultati del Belatacept a 5 anni di follow up.

Nel grafico possiamo vedere come negli anni i pazienti trattati con Belatacept abbiano mantenuto una funzione renale migliore rispetto a quelli trattati con Ciclosporina.

Comparabili invece la sopravvienza dei pazienti e degli organi.

Confermata inoltre la maggiore l’incidenza di PTLD con Belatacept.

Esaminiamo ora profilo di rischio cardiovascolare.

Dall’analisi dei dati forniti dagli studi Benefit e Benefit-ext è emerso che i pazienti trattati con Belatacept hanno valori di pressione arteriosa sistolica e diastolica significativamente inferiori rispetto a quelli trattati con Ciclosporina.

I pazienti in Belatacept hanno inoltre mostrato valori significativamente inferiori di colesterolo totale e trigliceridi.

Anche l’incidenza di diabete mellito post trapianto è risultata significativamente inferiore nei gruppi Belatacept rispetto ai controlli.

Dagli studi Benefit e Benefit-ext è emerso che il trattamento con Belatacept si associa a un aumentato rischio di sviluppare malattie linfoproliferative.

A un anno dal trapianto infatti l’incidenza di PTLD nei gruppi Belatacept è stata ben 4 volte superiore rispetto a quella riscontrata in Ciclosporina e questa differenza si è solo parzialmente risotta negli anni successivi.

Particolarmente frequenti sono state le localizzazioni a carico del rene trapiantato e del sistema nervoso centrale.

Quest’ultima gravata da un’altissima mortalità.

I fattori di rischio di PTLD in corso di terapia con Belatacept identificati sono:

 - La sieronegatività per il virus di Epstein Barr,

 - la concomitante infezione da Cytomegalovirus e

 - l’esposizione a terapia linfodepletiva.

Il virus di Epstein Barr sembra essere il fattore più determinante.

Il confronto dei dati degli studi sul Belatacept con quelli storici sui CNI indicano che Belatacept comporta di per sé un rischio circa 4 volte superiore di PTLD anche nei pazienti siero-positivi per EBV.

Questo rischio diventa però 10 – 20 volte superiore nei pazienti siero-negetivi per EBV.

Per questo motivo è stato stabilito che Belatacept non deve essere somministrato ai pazienti siero-negativi per EBV.

Nel corso degli studi Benefit e Benefit-ext si è verificata una maggiore incidenza di infezioni tubercolari nei pazienti trattai con Belatacept.

Dei 13 casi riportati, il 77% si è verificato in zone endemiche.

Le localizzazioni sono state varie e spesso clinicamente severe.

Dagli studi di base è emerso che il trattamento con Belatacept si associa a un’aumentata incidenza di rigetto acuto.

Questi rigetti sono per lo più di grado IIA e IIB, sono di tipo cellulo-mediato, sono precoci e non sono solitamente associati a DSA.

Cosa particolarmente interessante, nell’infiltrato cellulare presente nel graft al momento del rigetto è presente un’alta proporzione di T-regs.

Secondo alcuni studi infatti, la presenza di T-regs del tipo CD4+CD25+FOXP3+ nel graft e l’aumentata espressione di FOXP3 nelle urine dei pazienti con rigetto acuto si assocerebbe a una miglior prognosi.

Allo stato attuale comunque la reale entità di questo infiltrato cellulare e le sue implicazioni rimangono speculative e solo ulteriori ricerche e follow up più lunghi potranno fornire maggiori informazioni.

Un altro dato interessante emerso dal Benefit e dal Benefit-ext riguarda i DSA.

I pazienti trattati con Belatacept hanno infatti una minor frequenza di DSA.

Questo vale sia per i pazienti senza esperienza di rigetto che per quelli che hanno rigettato.

In conclusione dal confronto tra Belatacept e Ciclosporina emerge che:

- Belatacept assicura una migliore funzione renale,- garantisce un miglior profilo di rischio cardiovascolare ma- sembra comportare una maggiore incidenza di rigetto acuto.

La siero-negatività per EBV rappresenta una controindicazione assoluta alla somministrazione di Belatacept per via dell’aumentato rischio di sviluppare PTLD.

GRAZIE !!!