Background

Il Fibroblast Growth Factor 23 (FGF-23) è un ormone pleiotropico di importanza centrale nella regolazione dell’omeostasi del fosforo in quanto , aumentando l’escrezione urinaria di questo anione, questo peptide mantiene costante la fosforemia al ridursi della funzione renale. L’FGF-23 è prodotto principalmente dall’osso e nei pazienti con malattia renale cronica di grado lieve-moderato, alti livelli di FGF-23 si associano a una più ridotta sopravvivenza renale.

Introduzione

Nei pazienti con stadio 3-4 di malattia renale cronica elevati livelli  di FGF 23 si associano a disfunzione endoteliale (più alto l’FGF23 più bassa la vasodilatazione endotelio mediata misurata all’avambraccio) e ad aumentati valori di un inibitore endogeno della sintesi di ossido nitrico, la dimetilarginina asimmetrica (ADMA) (Yilmaz M et al, Kidney Int   2010;78:679-685). Un’interessante osservazione emersa nello studio di Yilmaz et al, sulla base dei risultati della modellistica multivariata, è che FGF-23 ed ADMA possono trovarsi nella stessa catena patogenetica che conduce alla disfunzione endoteliale nei pazienti con malattia renale cronica. L’ipotesi che questa stessa via patogenetica possa essere coinvolta nella progressione dell'insufficienza renale nei pazienti con malattia renale cronica non è mai stata testata in maniera specifica.

Obiettivi dello studio

Noi abbiamo analizzato il rapporto tra FGF-23 ed ADMA e la loro interazione nel predire la progressione della malattia renale in una coorte di pazienti con malattia renale cronica  (stadio 2-5) seguiti per 3 anni.

Metodi

Sono stati studiati 759 pazienti dei quali il 60% erano maschi ed il 35% erano diabetici. Il filtrato glomerulare era mediamente 36 ml/min/1.73 m2. L’FGF-23  (KAINOS Laboratories, Japan) e l' ADMA (DLD Diagnostika GMBH) sono stati dosati con metodi altamente riproducibili. L’end-point dello studio era un outcome renale combinato: riduzione di almeno il 30% del filtrato glomerulare, dialisi o trapianto.

Risultati

Passiamo ai risultati (Fig. 2). In Fig. 2 è riportata la distribuzione dell’FGF-23. Il valore mediano di questo ormone era pari a 61 pg/mL. A differenza dell’FGF-23, l’ADMA aveva una distribuzione normale con un valore medio di 0.83 micromoli/L.  All’analisi univariata l’ADMA e l’FGF23 erano fra loro intercorrelati (r=0.15, P<0.001). Inoltre, sia l’FGF-23 che l’ADMA risultavano inversamente correlati al filtrato glomerulare (Fig. 3) e questi rapporti si mantenevano significativi anche in modelli di regressione multipla che includevano una serie di potenziali confonditori quali i fattori di rischio di Framingham, l’Hb, l’albumina, la proteina C reattiva e la proteinuria.

Interazione (analisi trasversale)

Come avevo anticipato all’inizio, il principale obiettivo del nostro  lavoro era quello di analizzare se e come i livelli circolanti di ADMA modificano il rapporto tra FGF-23 e la funzione renale sia in un analisi trasversale che in una analisi prospettica. Iniziamo dall’analisi trasversale. Nella Fig. 4  vedete riportati sull’asse verticale le riduzioni del filtrato glomerulare associate ad un aumento prefissato (100 pg/mL) di FGF-23 in rapporto ai quartili di ADMA. I dati presentati in figura sono aggiustati per i fattori di rischio che vedete elencati nella Fig. 4. Come potete osservare, l’ADMA modificava  il rapporto tra FGF-23 e filtrato glomerulare in quanto un aumento di 100 pg/ml di FGF-23 si associava ad una riduzione di circa 3 ml/min di GFR nei pazienti nel primo quartile di ADMA e questo effetto si attenuava progressivamente all’aumentare dei livelli di ADMA indicando che l'ADMA modifica e in maniera significativa il rapporto tra FGF-23 e filtrato glomerulare nei pazienti con malattia renale cronica.

Interazione (analisi prospettica)

Passiamo adesso all’analisi prospettica. Durante il follow-up, 244 pazienti avevano un evento renale. In una analisi univariata di Cox, sia l’FGF23 che l’ADMA si associavano ad un significativo incremento del rischio relativo di eventi renali (P<0.001). I rapporti tra FGF-23 ed ADMA con gli eventi renali rimanevano statisticamente significativi anche dopo correzione per una serie di fattori di rischio.

Inoltre, in analogia con quanto osservato  all’analisi trasversale, anche all’analisi prospettica il rapporto tra FGF-23 ed incidenza degli eventi renali era dipendente dai livelli di ADMA (Fig. 5). Infatti l’associazione tra FGF-23 ed outcome renali era di debole intensità e non significativa nei pazienti con ADMA relativamente più elevata  (cioè nei pazienti del quarto e del terzo quartile),  era significativa ma di intensità intermedia nei pazienti del secondo quartile ed era molto forte ed altamente significativa nei pazienti con ADMA relativamente più bassa (quelli nel primo quartile).

Conclusioni

In conclusione, nei pazienti con stadio 2-5 di malattia renale cronica, l’FGF-23 interagisce con l’ADMA nel predire la progressione del danno renale.  Questi risultati supportano l’ipotesi che il sistema dell’ossido nitrico svolge un ruolo fondamentale nei meccanismi patogenetici sottostanti il rapporto tra FGF23- Klotho e danno renale.

Distribuzione dei livelli circolanti di FGF-23 ed ADMA nella popolazione dello studio. Il valore mediano dell'FGF-23 è pari a 61 pg/ml. Il valore medio dell'ADMA è pari a 0.83 microMol/L.

Correlazione tra livelli circolanti di FGF-23 ed ADMA con il il filtrato glomerulare stimato. Da notare l'associazione particolarmente stretta tra funzione renale ed FGF-23 (r= - 0.48, P<0.001).

Interazione tra livelli di ADMA (quartili) ed FGF-23 (100 pg/ml di aumento) per spiegare la variabilità del filtrato glomerulare (analisi trasversale). I dati sono espressi come riduzione medio del filtrato glomerulare associata ad un aumento prefissato di FGF-23 (100 pg/ml di aumento).

Interazione tra livelli di ADMA (quartili) ed FGF-23 (100 pg/ml di aumento) per spiegare il rischio relativo di eventi renali (analisi prospettica). I dati sono espressi come rischio relativo ed intervallo di confidenza al 95%.