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Inibitori delle calcineurine

Strategie di minimizzazione degli inibitori della calcineurina

relazione

Figura 1 di 58.



Figura 2 di 58.



Figura 3 di 58.

Almeno tre motivi per l’outcome non buono sul lungo periodo delle terapie basate sui CNI



Figura 4 di 58.

Manuel Pascual del gruppo di Boston in una review agli inizi dello scorso decennio identificava queste come le principali cause di perdita del graft sul lungo periodo

Figure 2.

Causes of Late Allograft Loss.

Chronic allograft nephropathy and death of a patient with a functioning graft are the two major causes of allograft loss beyond the first year after transplantation. In a subgroup of recipients with chronic allograft nephropathy, ongoing antigen-specific immunologic activity (i.e., true chronic rejection) can be demonstrated by the presence in the serum of alloantibodies against the antigens of donor origin and complement C4d deposits in peritubular capillaries of the allograft. Recurrence of the original kidney disease, the development of other diseases, isolated chronic toxic effects of calcineurin inhibitors, and episodes of acute rejection (possibly

caused by noncompliance) are less frequent causes of late allograft loss. The percentages may vary from institution to institution.



Figura 5 di 58.

Venne dato in quel periodo importante rilievo agli effetti tossici dei CNI



Figura 6 di 58.

One of the main study documenting CNI nephrotoxicity is the Nankivell study, He documented by protocol biopsies over 10 years in almost all patients (120) the presence of histological signs of CNI nephrotoxicity.

This study has been debated by others who observed that it is a small number of pts and notwithstanding CNI nephrotoxicity these patients had good renal function. Kidney donor age was about 25 yrs



Figura 7 di 58.

Sulla base di tali concetti iniziarono e sono tuttora in corso una serie di trials tendenti a ridurre al massimo i dosaggi dei CNI. Questo anche grazie all’avvento di nuovi farmaci quali l’acido micofenolico, le terapie di induzione e gli inibitori del segnale di proliferazione



Figura 8 di 58.

Una delle metaanalisi più complete e recenti sull’argomento è quelle che vi mostro



Figura 9 di 58.

Di tutti i trials esposti nella metaanalisi verranno  qui trattati solo i trials di maggior rilievo, riportati come esempio di minimizzazione nell’ultimo ATC



Figura 10 di 58.

In ordine di tempo è il RAD B156 che analizza due diversi dosaggi di CsA in associazione con everolimus



Figura 11 di 58.

L’efficacia è ottimale anche con bassi livelli



Figura 12 di 58.

Si ha un miglioramento del GFR che però a tre anni si riduca notevolmente



Figura 13 di 58.

Questi i punti deboli dello studio



Figura 14 di 58.

Il CAESAR Trial è ancora basato sulla ciclosporina. Sono tre bracci: uno di controllo con CsA a dosi standard, uno di minimizzazione ed uno di withdrawal



Figura 15 di 58.

Questo è il  disegno dello studio



Figura 16 di 58.

1 year graft survival was similar in the three groups, although at 12 months, the incidence of BPAR was significantly higher in the CsA-withdrawal group compared with the low-dose or standard-dose CsA groups.



Figura 17 di 58.

Renal function did not differ between the three groups.

In conclusion the study is more in favour of CNI minimization rather than CNI withdrawal.



Figura 18 di 58.

Questi i punti deboli dello studio



Figura 19 di 58.

L’US09 è lo studio autorizzativo dell’everolimus per gli USA



Figura 20 di 58.

Il disegno dello studio



Figura 21 di 58.

I trough levels del tacrolimus che non si comportano come dovuto



Figura 22 di 58.

L’efficacia è raggiunta per lo meno in termini di non inferiorità. Non si hanno migliori risultati per la funzione renale.



Figura 23 di 58.

I punti deboli dello studio



Figura 24 di 58.

Lo studio Symphony



Figura 25 di 58.

The ELITE-SYMPHONY study was designed to assess if an MMF-based regimen would permit the administration of lower doses of CsA, Tac or SRL while maintaining an acceptable rate of acute rejection and a more favorable tolerability profile



Figura 26 di 58.



Figura 27 di 58.

Il GFR a un anno è favorevole alla basse dosi di TAC



Figura 28 di 58.

Ma questo viene perso col tempo ed a tre anni tale miglioramento non è più significativo



Figura 29 di 58.

Punti di debolezza dello studio



Figura 30 di 58.

Presi tutti insieme gli studi di minimizzazione sia con TAC che con CsA  mostrano GFR lievemente migliori ma mai significativamente



Figura 31 di 58.

noL’efficacy è documentata ma gli auspicati effetti su end points come GFR e BP, non vengono raggiunti



Figura 32 di 58.

Le critiche di maggior rilievo che vengono portati agli studi di minimizzazione

Cosio non trova effetti dannosi sulla funzione renale dai classici aspetti istologici attribuiti ai CNI, al meno che non coesistano aspetti sospetti per rigetto subacuto.

Snanaudj trova lesioni renali classicamente attribuite ai CNI in pazienti che non fanno tali terapie

Lo studio DEKAF trova deterioramento della funzione in presenza di aspetti istologici da rigetto, ma non in pazienti con aspetti istologici da tossicità da CNI.



Figura 33 di 58.



Figura 34 di 58.

Tornando alla diapositiva iniziale sulle cause di perdita dell’organo, viene ora accreditata una causa diversa



Figura 35 di 58.

IL RIGETTO CRONICO MEDIATO DA ANTICORPI



Figura 36 di 58.

Immunosoppressione non ottimale come si potrebbe avere negli studi di minimizzazione o la non-compliance dei pazienti potrebbero condurre ad un rigetto subacuto o cronico



Figura 37 di 58.

Il registro del dr Opelz già documenta come riduzione o sospensione di CNI porta negli anni ad un outcome peggiore, anche in pazienti che a 2 anni dal trapianto hanno una funzione ottimale.



Figura 38 di 58.



Figura 39 di 58.

Al congresso di Berlino sono stati posti in evidenza altri aspetti di questo fenomeno



Figura 40 di 58.

Il rigetto mediato da anticorpi in pazienti che fanno biopsia renale per indicazioni cliniche sono tardivi (oltre l’anno) e rappresentano la causa principale di perdita di funzione



Figura 41 di 58.

Sempre molto recentemente nello studio ZEUS sono stati osservati Ab DSA a AMR nei pazienti con sospensione della CsA. Questo dopo più di 3 anni.



Figura 42 di 58.

DSA



Figura 43 di 58.

AMR



Figura 44 di 58.

Già molti anni prima questo studio francese aveva legato DSA a immunosoppressione più lieve



Figura 45 di 58.

Soprattutto in pazienti con AZA invece di MMF



Figura 46 di 58.



Figura 47 di 58.



Figura 48 di 58.



Figura 49 di 58.



Figura 50 di 58.



Figura 51 di 58.



Figura 52 di 58.



Figura 53 di 58.



Figura 54 di 58.



Figura 55 di 58.



Figura 56 di 58.

Looking over the long period the long term graft survival is not improved as expected.

 

This slide can be the negative answer to the question of my presentation

The long term graft survival is not improved :relatively similar half-lives.



Figura 57 di 58.



Figura 58 di 58.



release  1
pubblicata il  12 marzo 2013 
da M. Salvadori
((Firenze, Italia))
Parole chiave: Inibitori delle calcineurine
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