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Genetica e omiche / Modelli sperimentali / Trasduzione del segnale

L’IPERGLICEMIA STIMOLA L’UBIQUITINAZIONE IN LISINA-63 MEDIATA DA UBE2V1 NELLA NEFROPATIA DIABETICA

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INTRODUZIONE

  • L’iperglicemia cronica, tipica del diabete di tipo 2, causa lesioni renali nel 20-30% dei casi, e spesso evolve in nefropatia diabetica (ND), principale causa di insufficienza renale terminale.
  • Fra le vie metaboliche coinvolte nell’insorgenza della ND recentemente è emerso il ruolo della via dell’ubiquitinazione. Oltre alla classica ubiquitinazione in lisina-48 che porta alla degradazione proteica, l’ubiquitinazione in lisina-63  indirizza le proteine nei diversi compartimenti cellulari e attiva differenti vie di trasduzione del segnale (Figura  1).

SCOPO DEL LAVORO

Scopo del nostro lavoro è stato quello di studiare i meccanismi di ubiquitinazione specificatamente attivati dall’iperglicemia e il loro possibile coinvolgimento nella ND.

RISULTATI

Cellule tubulari renali umane (HK2) sono state coltivate in basso (5.5 mM) e alto (30 mM) glucosio per 24 ore. Gli effetti del glucosio sui profili di espressione genica dell’mRNA sono stati valutati mediante microarray (U133A Chip -Affymetrix) (Figura 2). Tra i 46 geni differenzialmente espressi ottenuti dall’analisi microarray (T test, correzione secondo Benjamini-Hochberg), ci siamo soffermati su UBE2V1, una variante dell’enzima E2 che interviene nella formazione di catene di ubiquitina legate tramite lisina-63. La Real time PCR ha confermato questo dato in vitro (Figura 3).

Anche l’espressione proteica di UBE2V1 aumentava dopo 24 ore di incubazione delle cellule renali in alto glucosio, mentre le proteine ubiquitinate in lisina-63 aumentavano dopo 48 ore di incubazione. (Figura 4). L’immunoistochimica tissutale ha confermato un incremento significativo dell’espressione tubulare di UBE2V1 (Figura 5) e delle proteine ubiquitinate in lisina-63 (Figura 6) in pazienti con ND rispetto ai soggetti sani.

CONCLUSIONI

I nostri dati dimostrano che l’espressione di UBE2V1 e delle proteine ubiquitinate in lisina-63 aumenta nella ND in vivo; questi risultati sembrerebbero legati all’iperglicemia, come dimostrato in vitro. L’identificazione futura delle proteine target ubiquitinate permetterà una caratterizzazione molecolare della ND, suggerendo nuovi biomarcatori predittivi di malattia coinvolti nella patogenesi e nella progressione della ND e possibili bersagli terapeutici.

release  1
pubblicata il  25 settembre 2012 
da P. Pontrelli, F. Conserva, M. Accetturo, M. Papale, A.M. Di Palma, G. Cordisco, G. Grandaliano*, L. Gesualdo
(DETO, Sez. di Nefrologia, Dialisi e Trapianti , Università di Bari “A. Moro”; *Dip. di Scienze Biomediche, Sez. di Nefrologia, Università di Foggia )
Parole chiave: nefropatia diabetica
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