Introduzione. I calciomimetici sono stati proposti come una nuova opportunità terapeutica per il trattamento dell’iper­paratiroidismo secondario nei pazienti con malattia renale cronica. Recenti risultati dimostrano che il calciomimetico R-568 e il suo enantiomero S-568 sono in grado di determinare un aumento significativo dei livelli intracellulari di Ca2+ e del rilascio di ossido nitrico (NO) in cellule endoteliali umane, suggerendo un potenziale nuovo ruolo di questi composti nella regolazione della funzione vascolare. In virtù della capacità di produrre NO, abbiamo valutato: 1) se R-568 e S-568 sono in grado di indurre vasodilatazione NO-dipendente ed endotelio-mediata; 2) se l’effetto vasodilatante dipende dalla interazione con il recettore sensibile al calcio (CaSR); 3) se l’entità della vasodilatazione sia alterata in animali con disfunzione endoteliale.

Metodi. Curve dose-risposta (1nM–30µM) per R-568 e S-568 sono state effettuate su arterie mesenteriche precontratte con noradrenalina (NA, 3µM) isolate da animali geneticamente ipertesi (SHR) e rispettivi controlli (WKY). Le risposte ottenute sono state valutate in assenza ed in presenza dell’inibitore dell’enzima NO sintasi L-NAME (100µM), dell’antagonista del CaSR Calhex (3µM), e dopo rimozione endoteliale.

Risultati. Sia R-568 che S-568 inducono una vasodilatazione rapida, reversibile e dose–dipendente, con effetto massimo a 10 e 30µM, paragonabile nei due ceppi (P<0.01). Negli animali SHR (ma non nei WKY) la vasodilatazione è preceduta, alle dosi minime utilizzate, da un lieve ma significativo effetto contrattile. Il pretrattamento con L-NAME e la rimozione endoteliale riducono significativamente la vasodilatazione alle dosi comprese tra 1nM e 1µM (P<0.05), ma non influenzano il rilassamento ottenuto alle dosi maggiori. Il pretrattamento con Calhex non modifica nessuno degli effetti osservati.

Conclusioni. Nel nostro modello sperimentale, R-568 e S-568 sono in grado di indurre una significativa vasodilatazione, in parte dipendente dalla produzione endoteliale di NO e indipendente dalla attivazione dei CaSR. L’effetto di vasodilatazione sembra modificato, almeno alle dosi minime, in animali ipertesi.

Lo studio è stato parzialmente supportato da ERA-AMGEN (USA).