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Genetica e omiche / Modelli sperimentali / Trasduzione del segnale

RUOLO DELL’INTERFERONE-ALPHA NELL’ATTIVAZIONE DELLA CELLULA EPITELIALE TUBULARE NELLA NEFRITE LUPICA (NL)

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Abstract

Le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) giocano un ruolo chiave nell’attivazione della risposta autoimmune nella NL. Le pDC sono le maggiori produttrici di INF-alpha, i cui effetti a livello del tubulare renale sono poco conosciuti. Scopo dello studio è stato quello di studiare gli effetti dell’ INF-alpha su cellule epiteliali renali (RPTEC) in vitro ed ex-vivo. Mediate studi di microarray (Illumina), abbiamo confrontato il profilo di espressione genica di cellule RPTEC stimolate con INF-alpha 100U/ml per 48h rispetto alle cellule controllo. Dall’analisi genomica è emerso che in seguito a stimolazione, 108 geni risultano up-regolati e solo 7 down-regolati con un fold-change>2. La gene set enrichment analysis ha confermato che tra i 123 processi differentemente regolati, quelli più rappresentativi, oltre alla pathway di risposta all’interferone, erano quelli di presentazione dell’antigene e del signalling pro-infiammatorio. Tra i geni up-regolati e coinvolti nelle due pathways vi erano l’HLA-I, le ubiquitine (in particolare FBXO6 e DTX3L) e la subunità LMP7 dell’immunoproteasoma. Dopo validazione dei dati ottenuti mediate RT-PCR, abbiamo condotto esperimenti di citofluorimetria su RPTEC che confermavano un significativo aumento della via di presentazione dell’antigene (HLA I : 75%±2/MnI 7.8±3 basale vs 90%±3/MnI 11±2 48h 100 U/ml INF-alpha) e del signalling infiammatorio (LMP7 49.75%±2 basale vs 72.4%±2 48h 100 U/ml INF-alpha).

L’analisi immunoistochimica su biopsie renali di pazienti con NL dimostrava che a livello del tubulo interstizio dei soggetti con NL di classe IV, rispetto alle classi I o II, vi era un significativo aumento dell’espressione di LMP7 (LMP7 5%±2 NL classe I vs 16% ±5 classe IV, p<0,0001) proporzionale all’espressione di MXA, un indicatore tissutale di INF-alpha (MXA 0%±1.0 classe I vs 4,5%±1.2 classe IV; p<0,0001). Infine, l’analisi al microscopio confocale ha confermato la co-localizzazione delle proteine LMP7-MXA nell’epitelio tubulare e l’attivazione del signalling infiammatorio via NFkB(p65) nei tubuli MXA+.

I nostri dati dimostrano che l’inibizione della pathway dell’INF-alpha potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per la riduzione del danno tubulare renale in pazienti con NL.

G. Castellano(1), C. Cafiero(1), C. Divella(1), F. Sallustio(2), M. Gigante(3), L. Gesualdo(1)
((1)Dip. Emergenza Dei Trapianti Di Organi E Tessuti, Università Di Bari , (2)Consorzio Carso Valenzano , (3)Uoc Nefrologia, Dialisi E Trapianto, Dip Scienze Biomediche, Università Di Foggia )
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