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Genetica e omiche / Modelli sperimentali / Trasduzione del segnale

LE MUTAZIONI GENETICHE DEL CALCIUM-SENSING RECEPTOR GIUSTIFICANO IL 50 % DEI PAZIENTI CON IPERCALCEMIA IPOCALCIURICA

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Abstract

INTRODUZIONE. Negli ultimi anni lo scenario dell’equilibrio del calcio è mutato radicalmente con la scoperta del ruolo dei recettori cellulari del calcio (CaSR), di cui si sono individuate alterazioni congenite o acquisite di tipo attivante o inattivante. Scopo di questo studio è stato valutare la frequenza di mutazioni inattivanti del gene del CaSR in una popolazione selezionata di pazienti con ipercalcemia ipocalciurica.

METODI. Sono stati inclusi nello studio pazienti con ipercalcemia, ipocalciuria e livelli di PTH normali o inappropriatamente elevati, in cui in passato si era ipotizzato un iperparatiroidismo primitivo. La ricerca di mutazioni/polimorfismi del CaSR è stata eseguita con metodica HPLC e approfondita con test qualitativo (ELISA) e funzionale (IP3-based).

RISULTATI. Di 21 pazienti analizzati, 6 (6/21= 28%) sono risultati negativi mentre 4 erano portatori di singoli polimorfismi. Gli altri pazienti (11/21= 52%) sono risultati positivi per mutazioni, varianti predittive o multiple polimorfiche (Tab 1): 3 pazienti (3/21= 14%) sono risultati portatori di mutazioni certamente patogenetiche, due delle quali finora sconosciute: E707V e G774S, in grado rispettivamente di impedire quasi completamente l’espressione del CaSR e di esprimere un recettore a ridotta sensibilità (attivato solo in presenza di elevate concentrazioni di calcio); 4 (4/21= 19%) pazienti avevano un polimorfismo (A986S) in combinazioni aplotipiche descritto come predittivo di tendenza all’ipercalcemia in alcune popolazioni Caucasiche; 8 (8/21= 38%) pazienti presentavano varianti polimorfiche multiple che le attuali evidenze suggeriscono possano condizionare l’attività del CaSR a differenza della singola variante intronica.

CONCLUSIONI. La presenza di mutazioni o associazioni di polimorfismi del gene per il CaSR è stata riscontrata in >50% dei pazienti con ipercalcemia ipocalciurica, due dei quali portatori di nuove mutazioni non descritte in letteratura e risultate patogene per difettosa espressione e funzionalità recettoriale. Le alterazioni inattivanti genetiche/acquisite del CaSR sono una possibile spiegazione di paratiroidectomie inefficaci perché basate su diagnosi non corrette e devono oggi necessariamente far parte dello screening diagnostico nei pazienti ipercalcemici ipocalciurici, un tempo indagati solo per iperparatioidismo primitivo.

M. Quaglia(1), V. Guarnieri(2), F. Pagani(1), V. Capone(1), C. Canavese(1), P. Stratta(1)
((1)S.C.D.U. Nefrologia e Trapianto, Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università del Piemonte Orientale - Azienda Osp NOVARA , (2)Genetica Medica Endocrinologia, IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza S. GIOVANNI ROTONDO, Foggia )
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