INTRODUZIONE

La malattia cardiovascolare rappresenta la principale causa di morte (40-60 %) nel paziente affetto da ESRD. La probabilità di morte per cause cardiovascolari è 10-20 volte più frequente rispetto a quanto osservato nella popolazione generale (Foley RN 1998) [1] .(USRDS (2004) [2].

I processi fisiopatologici che accelerano la patologia cardiovascolare nel paziente uremico non sono ancora ben definiti. I fattori tradizionali di Framingham sebbene maggiormente presenti nel paziente affetto da ESRD non rappresentano una risposta esaustiva dell'elevata morbilità e mortalità cardiovascolare (Kendrick 2008) [3].

D'altro canto, il ruolo fisiopatologico dei cosidetti fattori "non tradizionali" non ha ancora trovato una sostanziale conferma in studi randomizzati e controllati.

Un particolare interesse si è incentrato sull'asse cuore-rene-osso: studi osservazionali hanno riscontrato una stretta associazione tra livelli di calcio, fosforo, paratormone, FGF-23 e mortalità cardiovascolare non solo nella popolazione in trattamento emodialitico cronico, ma anche nella popolazione generale (Tentori 2008 [4]; Ellam TJ 2012 [5]; Parker BD 2010 [6]).

In questo studio abbiamo analizzato retrospettivamente, su una popolazione in trattamento emodialitico afferente alla nostra Unità Operativa, i fattori potenzialmente coinvolti nel condizionare la mortalità cardiovascolare.

MATERIALI E METODI

Dal marzo 2002 a marzo 2011 sono stati arruolati consecutivamente 429 pazienti in trattamento emodialitico afferenti alla nostra U.O in trattamento emodialitico da almeno 6 mesi.

Tutti i pazienti erano sottoposti a trattamento emodialitico con ritmo trisettimanale con tecnica di bicarbonato dialisi, flusso sangue 310±30 mL/min e flusso dialisato 500 mL/min. Eparinizzazione del circuito extracorporeo con nadroparina sodica, al dosaggio di 64.6 UI/Kg.

Criteri di esclusione: scompenso cardiaco cronico, neoplasie, infezioni sistemiche, HIV positività, cachessia uremia, cirrosi.

Per ciascun paziente sono stati raccolti i seguenti parametri:

• Malattia renale di base, terapia farmacologica in corso
• Indici di depurazione extracorporea, pressione arteriosa, peso corporeo, frequenza cardiaca, indice di massa corporea (BMI).
• Presenza di fattori di rischio tradizionali: diabete mellito, ipertensione arteriosa, colesterolo totale, HDL, LDL, trigliceridi
• Esami biochimici: emoglobina, ematocrito, reticolociti, azotemia, creatininemia, uricemia, sodio, potassio, calcio, fosforo, proteine totali, albumina, ferro, ferritina, TIBC, glicemia, proteina C reattiva (PCR), VES.
• Fattori coinvolti nella regolazione del metabolismo minerale: 25-idrossicolecalciferolo, 1,25-diidrossivitamina D, PTH, fosfatasi alcalina, fetuina, OPG, TGFβ, FGF23 intatto, età dialitica.
• Anamnesi cardiovascolare: a tutti i pazienti è stato assegnato uno score da 0 a 4 in funzione del numero degli eventi o delle patologie cardiovascolari documentate prima dell'arruolamento (infarto del miocardio, stenosi >50% di almeno un vaso coronarico documentato alla coronarografia, test da sforzo positivo, ictus cerebri, stenosi >50% all'ecocolor-doppler carotideo, claudicatio intermittens, amputazione per ischemia, stenosi emodinamicamente significative all'ecocolordoppler o angiogrammi iliaci o femorali).

Ciascun prelievo era stato raccolto prima dell’inizio della seduta emodialitica infrasettimanale e per ciascun paziente il valore considerato è la media di tre determinazioni effetttuate in tre mesi consecutivi.

Tutti i pazienti erano stati sottoposti a coronaroTC multislice per la determinazione e la quantificazione coronarica del contenuto calcico cardiaco secondo Agatston.

L'analisi multivariata è stata ottenuta mediante la regressione logistica per determinare l'associazione dei diversi parametri con il rischio di mortalità cardiovascolare nella popolazione studiata.

RISULTATI

Il gruppo era composto da 429 pazienti (270 maschi e 159 femmine) con età media di 65±13 anni ed una età dialitica di 72±66 mesi. Il periodo medio di osservazione era di 38±21 mesi.

A fine osservazione 331 pazienti sono sopravvissuti (di cui 36 che hanno ricevuto trapianto renale sono stati esclusi dalle analisi statistiche), 98 sono deceduti.

Cause di morte:

• morte cardiovascolare 62 (63%): aritmia (26), infarto del miocardio (21), ischemia mesenterica (9), ictus cerebri (4), insufficienza cardiaca ipertensiva (2)
• altre cause 36 (37%): setticemia (18), cachessia (9), neoplasia solida (4), leucemia (2), non nota (3)

ANALISI LOGISTICA MULTIVARIATA

L'associazione positiva tra log FGF23 e la sopravvivenza dei pazienti è stata analizzata in funzione dei quartili di fosforo e di PTH, riscontrandosi un effetto protettivo statisticamente significativo unicamente nell'ultimo quartile, ovvero quando i livelli di fosforo sono >5.5 mg/dL (TAB 2) e i livelli di PTH >600 ng/mL (TAB 3).

EFFETTO PROTETTIVO DI FGF-23 in funzione dei QUARTILI di FOSFORO

TAB 2

EFFETTO PROTETTIVO DI FGF-23 in funzione dei livelli di PTH

TAB 3

COMMENTI E CONCLUSIONI

Nel nostro studio si conferma l’elevata prevalenza di malattia cardiovascolare quale causa di morte nel paziente affetto da ESRD in trattamento emodialitico.

Dal modello di regressione logistica (TAB 1) è emerso che:

- la presenza di diabete mellito, livelli di PCR, CAC score, livelli di Fosfatasi Alcalina sono risultati fattori predittivi di mortalità cardiovascolare;

- i livelli di Albumina, 25-idrossicolecalciferolo, BMI, Pressione Arteriosa Sistolica, FGF23 sono risultati fattori associati a protezione cardiovascolare.

Fosfatasi Alcalina: In accordo con altri studi, la fosfatasi alcalina è risultata essere un fattore prognostico negativo di mortalità cardiovascolare nel paziente in emodialisi (Blayney MJ 2008 [7]) (Regidor DL 2008 [8] (full text).

La fosfatasi alcalina (ALP) è un enzima espresso in una varietà di tessuti, maggiormente a livello osseo, epatico e renale; catalizza l’idrolisi di pirofosfato (PPi) organico che, a sua volta, inibisce il processo di calcificazione vascolare con un effetto locale e sistemico. Shantouf et all  [9] (full text)hanno descritto nei pazienti in dialisi un’associazione tra livelli di fosfatasi alcalina e calcificazione coronarica (CAC). Non siamo in grado di confermare l’ipotesi di una correlazione tra livelli di fosfatasi alcalina e progressione della calcificazione coronarica, in quanto quest’ultima non rientrava tra gli end-point del nostro studio. Tuttavia, il CAC score rientrava tra i fattori di rischio per la sopravvivenza dei pazienti.

Fibroblast growth factor-23: il logaritmo dei valori ematici di FGF-23 intatto è risultato protettivo nei riguardi della sopravvivenza dei pazienti per mortalità cardiovascolare.

Analizzando tale associazione in funzione dei quartili di fosforo, abbiamo riscontrato un effetto protettivo nel quartile di fosforemia >5.5 mg/dl, mentre per i livelli di fosforemia inferiori o uguali a 5.5 mg/dL non risultava significativo. I risultati del nostro studio si discostano da quanto riscontratato da altri autori. Nello studio di Gutiérrez OM et al [10] (full text) i valori di FGF-23 sono associati con il rischio di morte indipendentemente dai valori di fosforemia e degli altri fattori di rischio e tale associazione è presente in ogni quartile del fosfato eccetto che nel più alto: (fosfato > 5.5 mg/dl; p=0.29; Odds ratio 1.1 [0.7-1.6]). Occorre sottolineare che i due studi comprendono popolazioni differenti: pazienti incidenti nel caso di Gutiérrez, prevalenti nel nostro caso. Un ulteriore elemento che differenzia i nostri pazienti, e conseguentemente può avere condizionato i livelli di FGF-23 rispetto alla popolazione studiata da Gutiérrez, è rappresentato dal fatto che in quest’ultimo sono stati esclusi i pazienti in terapia con vitamina D. A questo proposito occorre ricordare che Vitamina D ed FGF-23 influenzano reciprocamente la sintesi l’uno dell’altro.

E’ possibile che FGF-23 eserciti ruoli fisiopatologici differenti nelle varie fasi della malattia renale cronica e che, in via puramente di ipotesi, l’effetto protettivo nel quartile di fosforemia più elevato rappresenti l’espressione di un tentativo fisiologico di antagonizzare l’iperfosforemia. Il ruolo protettivo o meno svolto dall’FGF-23 sulla sopravvivenza del paziente in trattamento sostitutivo si potrebbe ricondurre con ogni probabilità al ruolo che esso svolge (favorente o inibente) sulla progressione della calcificazione vascolare. Come noto, l’FGF-23 è una proteina coinvolta nell’omeostasi del fosforo e della vit.D (Liu s 2006 [11] (full text). Nei pazienti affetti da ESRD vengono rilevate elevate concentrazioni di FGF-23 in seguito alla resistenza alla sua azione fosfaturica (Imanishi Y 2004 [12]).

Dal momento che l’FGF-23 modula il fosfato sierico, questa proteina potrebbe esercitare un ruolo protettivo versus la trasformazione delle VSCM in osteoblast-like cells, riducendo il fosfato e così prevenendo trasformazione fenotipica della VSMC e quindi la calcificazione della media. A questo proposito nello studio di Tamei N et al [13] (full text) i livelli di FGF23 in una popolazione di pazienti in dialisi sono risultati essere associati a una riduzione della calcificazione dell'arco aortico. Gli autori sostengono l'ipotesi che l’incremento di FGF-23, nei pazienti in ESRD, possa in qualche modo ostacolare il processo di calcificazione vascolare.

Nakano et al [14] [14] hanno recentemente studiato l'associazione di FGF-23 e incidenza di eventi cardiovascolari in pazienti affetti da insufficienza renale in fase predialitica e in trattamento sostitutivo. FGF-23 è risultato essere predittore di eventi cardiovascolari nei pazienti non ancora in emodialisi ma non significativo per i pazienti in emodialisi.

Il ruolo di FGF-23 quale fattore di rischio sulla sopravvivenza, nonché nel processo di calcificazione vascolare, necessita di ulteriori ed approfonditi studi, considerando la sua precoce attivazione nei pazienti con CKD e della peculiare biologia del paziente in emodialisi.