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Trapianto

EFFETTO DI EVEROLIMUS SUL DANNO RENALE CRONICO DEL TRAPIANTO RENALE

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INTRODUZIONE

Il rischio di perdita di funzione dell’organo trapiantato a 10 anni non è trascurabile (circa 50%), ed è in maggior parte attribuibile allo sviluppo di nefropatia cronica del trapianto (Nankivell BJ -Transplantation 2006) [1]. Questa è un’entità eterogenea nella cui patogenesi intervengono fattori immunitari (il cosiddetto rigetto cronico) e non immunitari. Tra questi ultimi gioca un ruolo fondamentale la tossicità cronica da CNI (Ojo AO - N Engl J Med) [2].

La tossicità cronica da CNI è sostenuta da alterazioni vascolari. Essa si contraddistingue per la presenza di arteriolopatia ialina, che coinvolge le arteriole afferenti glomerulari e le arterie interlobulari da cui queste originano e si caratterizza per la presenza di noduli ialini eccentrici rispetto al lume, che si estendono dalla tonaca media sino all’avventizia (Liptak P - Nat Clin Pract Nephrol 2006) [3]. Everolimus (EVL) è un immunosoppressore con proprietà anti-proliferative, appartenente alla  classe dei macrolidi, che blocca la replicazione cellulare, impedendo il passaggio dalla fase Galla fase S del ciclo cellulare. Le sue proprietà anti-proliferative sono sfruttate anche per inibire la proliferazione neo-intimale a livello degli stent vascolari. Gli effetti favorevoli sul rimodellamento vascolare ed immunosoppressivi ben si prestano al duplice scopo di prevenzione di rigetto acuto e prevenzione della vascolopatia cronica a carico dell’organo trapiantato (Eisen HJ - N Engl J Med 2003) [4] (full text).

Il nostro studio si propone di indagare se un regime immunosoppressivo che comprenda EVL in associazione a basse dosi di ciclosporina riduca l’incidenza di malattia vascolare cronica (arteriolopatia ialina), fibrosi interstiziale e atrofia tubulare, rispetto al trattamento standard con ciclosporina + MMF nel trapianto renale.

METODI

È stata condotta un'analisi retrospettiva su pazienti sottoposti a Tx da cadavere presso un singolo Centro (Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo) nel periodo 2005-2008. I pazienti sono stati suddivisi in 2 gruppi, A e B. Il gruppo A era costituito di individui trattati con EVL, CsA  bassa dose e steroide (N=15). I pazienti del gruppo B sono stati sottoposti a trattamento con CsA a dosi standard, MMF e steroide (N=18). I pazienti di entrambi i gruppi sono stati sottoposti a regime di induzione con basiliximab 40 mg complessivi. Sono stati esclusi dall'analisi i pazienti con rigetto anticorpo-mediato, acuto o cronico. La raccolta dei dati è stata limitata ai primi 12 mesi post-trapianto. Tutti i pz sono stati sottoposti a biopsie di controllo (1, 6, 12 mesi). Su ciascuna biopsia sono state eseguite valutazioni morfometriche e semiquantitative. L'analisi morfometrica è stata eseguita da due operatori esperti per mezzo di microscopio Olympus IX81 dotato di sistema computerizzato di acquisizione dell’immagine (CellR, Olympus). Sono stati fotografati tutti i glomeruli non-obsoleti e tutte le arteriole afferenti e interlobulari in sezione trasversa presenti nei preparati, a 200 o 400 ingrandimenti. Sono state quindi condotte le seguenti valutazioni per mezzo del software NIH ImageJ:

La valutazione semiquantitativa è stata eseguita in accordo ai criteri di Banff ’97 e successive edizioni (Racusen LC - Kidney Int 1999) [7] (full text) riguardo delle seguenti categorie: sclerosi glomerulare (GS), fibrosi interstiziale (IF), atrofia tubulare (TA), infiltrazione interstiziale (II). L’analisi istologica è stata condotta su tutte le sezioni disponibili (almeno 3 per ciascuna categoria): lo score risultante è la media degli score attribuiti alle singole sezioni per ogni biopsia. L’analisi è stata infine completata dalla valutazione dell’incidenza di fibrosi a strisce, come variabile dicotomica nei due gruppi, su sezioni colorate con colorazione tricromica di Masson.

Per ogni paziente sono state raccolte le seguenti variabili cliniche, al momento del trapianto (quando indicato) e ai time-points predefiniti:

  1. Sopravvivenza del paziente.
  2. Sopravvivenza del rene trapiantato.
  3. Funzione del rene trapiantato, valutata come VFG stimata secondo la formula MDRD a 4 variabili.
  4. Incidenza di delayed graft function
  5. Profilo di rischio cardiovascolare:
    1. Colesterolemia totale e trigliceridemia;
    2. Uso di ipolipemizzanti (inibitori di idrossi-metil-glutaril-coenzima A reduttasi, ezetimibe, esteri degli acidi grassi poliinsaturi, fibrati);
    3. Insorgenza di diabete mellito post-trapianto;
    4. Numero di farmaci antiipertensivi.
  6. Incidenza di rigetto acuto: sono stati considerate tutte le condizioni in cui è stato richiesto trattamento con boli di metil-prednisolone ad alte dosi (10 mg/kg), ivi compresi i RA comprovati da biopsia, i sospetti RA (in cui la biopsia non è stata praticata per controindicazioni specifiche) e i rigetti sub-clinici.
  7. Infezioni: infezioni delle vie urinarie; infezioni secondarie da citomegalovirus che abbiano richiesto trattamento (malattia citomegalica o DNAemia > 300 000 copie/ml), infezione da polyomavirus BK.

RISULTATI

I due gruppi sono stati paragonati per alcune variabili che possono influire sugli outcomes considerati. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata rilevata tra i due gruppi per quanto riguarda età del ricevente (49.56±11.1 vs 48.33±12.9, B e A rispettivamente, P=NS), età del donatore (45.27±13.59 vs 45.94±16.76 anni, P=NS), panel reactive antibodies (1±3.87 vs 5.55±16.53%, P=NS), tempo di ischemia fredda (10.7±3.39 vs 11.9±4.28 ore, P=NS), tempo di ischemia calda (64.67±15.06 vs 64.50±14.12, P=NS), numero di mismatch HLA tra donatore e ricevente (4.4±0.82 vs 3.67±1.54, P=NS).

In entrambi i gruppi, la sopravvivenza del paziente e del graft è stata pari al 100% a 12 mesi. 

Come atteso, il gruppo A è stato esposto a dosi significativamente inferiori di CsA rispetto al gruppo B.

Ciclosporinemia basale (C0)

Gruppo

Mese 1

Mese 6

Mese 12

A

128.5±85

92.75±42.8

72.1±28.33

B

252.1±93.49*

207.2±79.5**

230.7±161.6***

Ciclosporinemia di picco (C2)

Gruppo

Mese 1

Mese 6

Mese 12

A

610.1±331.6

450.6±201.4

441.7±290.8

B

1132±271.2*

857±221.2**

996±372.2***

( Valori di ciclosporinemia basale e di picco nei due gruppi di trattamento. *P<0.001 vs A mese 1; **P<0.001 vs A mese 6; ***P<0.001 vs A mese 12.)

Il gruppo B mostrava incremento significativo di RPL già al I mese (3.3±1.01 vs 1.9±1.03, P <0.0001), mantenuto a 6 e 12 mesi (Figura 3). Il VG era maggiore nel gruppo B al I mese post-trapianto, ma a 12 mesi era maggiore nel gruppo A (Figura 2). L'entità di GS era maggiore in B rispetto ad A (6/12 mesi). IF e TA erano significativamente maggiori in B già al I mese (Figure 5 e 6).  La prevalenza complessiva di fibrosi a strisce era significativamente maggiore nel gruppo B rispetto al gruppo A (48% vs 11% rispettivamente, P=0.019).  Non sono state rilevate differenze significative nello score di infiltrazione interstiziale, a nessun time-point considerato.

Non è risultata una differenza di efficacia immunosoppressiva statisticamente significativa, nonostante maggiore incidenza di RA nel gruppo A (5 vs 2). Non è emersa alcuna differenza riguardante funzione del graft, incidenza di DGF o di diabete mellito secondario (PTDM), numero di farmaci ipotensivi nel post-trapianto, episodi d’infezioni delle vie urinarie. Nel gruppo A è stata registrata una ridotta incidenza di infezioni da CMV meritevoli di trattamento antivirale (50% nel gruppo B vs 13.3% nel gruppo A, P<0.05). 

CONCLUSIONI

Lo studio dimostra che, a parità di efficacia immunosoppressiva, un regime con EVL+basse dosi di CsA riduce i segni di scarring nel primo anno post-Tx, rispetto a schemi fondati su CsA a dosi standard. Il timing di comparsa dei segni istologici di danno cronico renale imputabili a CNI è molto precoce: essi si manifestano già nel primo mese post-trapianto, e tendono a peggiorare nei mesi successivi. Ciò suggerisce che il risparmio di CNI possa essere praticato ab initio, senza rischio di RA. Il nostro studio conferma una discrepanza tra parametri clinico-laboratoristici di funzione del graft (creatininemia, clearance della creatinina) e evidenza istologica, già riscontrata da altri autori (Rush D - Clin J Am Soc Nephrol 2006) [8] (full text). Poichè consente di individuare segni istologici prognosticamente sfavorevoli pur in assenza di alterazioni significative della funzione del graft, un programma di biopsie protocollari appare pienamente giustificabile.  E’ ancora dubbio, invece, che il risparmio di CNI possa migliorare il profilo di rischio cardiovascolare del paziente con trapianto renale e quindi la sua sopravvivenza.

BibliografiaReferences

[1] Nankivell BJ, Chapman JR Chronic allograft nephropathy: current concepts and future directions. Transplantation 2006 Mar 15;81(5):643-54

[2] Ojo AO Renal disease in recipients of nonrenal solid organ transplantation. Seminars in nephrology 2007 Jul;27(4):498-507

[3] Liptak P, Ivanyi B Primer: Histopathology of calcineurin-inhibitor toxicity in renal allografts. Nature clinical practice. Nephrology 2006 Jul;2(7):398-404; quiz following 404

[4] Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R et al. Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. The New England journal of medicine 2003 Aug 28;349(9):847-58 (full text)

[5] Hill GS, Heudes D, Bariéty J et al. Morphometric study of arterioles and glomeruli in the aging kidney suggests focal loss of autoregulation. Kidney international 2003 Mar;63(3):1027-36

[6] Munivenkatappa RB, Schweitzer EJ, Papadimitriou JC et al. The Maryland aggregate pathology index: a deceased donor kidney biopsy scoring system for predicting graft failure. American journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons 2008 Nov;8(11):2316-24

[7] Racusen LC, Solez K, Colvin RB et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney international 1999 Feb;55(2):713-23 (full text)

[8] Rush D Protocol biopsies for renal transplantation. Saudi journal of kidney diseases and transplantation : an official publication of the Saudi Center for Organ Transplantation, Saudi Arabia 2010 Jan;21(1):1-9 (full text)

release  1
pubblicata il  27 settembre 2012 
da Filippo Mangione¹, Elena Rho¹, Francesca Castoldi¹, Gianluca Fasoli¹, Nicoletta Serpieri¹, Gianluca Marchi¹, Marco Paulli², Alessandra Viglio², Ciro Esposito³, Antonio Dal Canton¹
(¹S.C. Nefrologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia; ²S.C. Anatomia Patologica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia; ³U.O. Nefrologia ed Emodialisi, Fondazione IRCCS Salvatore Maugeri, Pavia)
Parole chiave: biopsia rene trapiantato, delayed graft function, rigetto acuto, terapia immunosoppressiva, trapianto renale
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