L’ANTICOAGULAZIONE CON CITRATO: ESPERIENZE A CONFRONTO

• Razionale del corso
• Metabolismo e cinetica del citrato
• L’anemia nel paziente critico in CRRT: ESA, anticoagulazione e trasfusioni
• Citrato e infiammazione
• Monitors e soluzioni
• Analisi dei costi del citrato
• Il citrato nella CRRT
• Il citrato in SLED
• Il citrato nella CPFA
• Il citrato nella dialisi del paziente cronico
• L’anticoagulazione regionale con citrato sul Multifiltrate: l’esperienza infermieristica del CTO
• Esperienze infermieristiche sull’utilizzo del monitor Prismaflex
• L’anticoagulazione locoregionale con citrato: esperienze a confronto, CPFA
• Esperienze infermieristiche sull’utilizzo del monitor DIAPACT CRRT

Anticoagulazione regionale con citrato; esperienze a confronto. Monitors e soluzioni  -   Torino 26/3/2013

In assenza di un anticoagulante ideale, l’eparina rappresenta ancora il farmaco più utilizzato in CRRT presentando tuttavia alcuni limiti, legati sostanzialmente all’aumentato rischio emorragico (fino al 30% in CCRT) e alla relativa mortalità. [1] (full text)- [2]

Il rischio trombotico/emorragico correla bene con i livelli di aPTT ma in maniera meno prevedibile con la dose di eparina, inoltre non c’è un valore soglia di aPTT  sotto il quale l’eparina è inequivocabilmente sicura anche se si ritiene accettabile il mantenimento di valori di aPTT compresi tra 35” e 45”. [1]

L’impiego del citrato, ancorchè usato per la prima volta come anticoagulante in corso di emodialisi nei primi anni ‘60, ha ricevuto solo negli ultimi decenni un deciso impulso all’impiego in CRRT. [3]- [4]

Per le sue caratteristiche di indurre un’anticoagulazione selettiva del circuito extracorporeo, il citrato determina una maggiore sopravvivenza del filtro, riducendo il rischio emorragico e d’induzione di HIT. [4]

Inoltre il citrato inibisce efficacemente l’interazione tra le piastrine e i polimorfo-nucleati. [5] (full text)

L’influenza esercitata dal citrato sui meccanismi di interazione cellulare filtro-sangue determina una maggiore pervietà del capillare del filtro in confronto all’impiego dell’eparina. [6] (full text)

Recentemente una meta-analisi di sei studi randomizzati che confrontavano il citrato e l’eparina come anticoagulante in CRRT ha mostrato una tendenza ad una maggiore sopravvivenza dei filtri nei pazienti trattati con citrato. [7]

La stessa meta-analisi ha evidenziato una significativa riduzione degli eventi emorragici sebbene in tali studi non si  includessero pazienti ad elevato rischio emorragico. [7]

Nononostante le premesse favorevoli,  la diffusione dell’anticoagulazionale regionale con citrato nel mondo è ancora limitata assestandosi al 10% circa dei trattamenti eseguiti, dato emerso dalla più grande survey osservazionale (B.E.S.T Study-2007), al 20% circa nel NHA-VAL trial, essendo ancora l’eparina non frazionata l’anticoagulante di gran lunga più utilizzato nel 43% circa dei trattamenti.  In una recente survey del GDS “Trattamenti depurativi in area critica” della SIN-sezione Piemonte-Valle d’Aosta Mariano e al. rilevavano l’impiego del citrato nel 2.5% dei giorni globali di dialisi (7842 giorni) salendo tale percentuale, nel gruppo di pazienti ad elevato rischio emorragico, al 18% dei giorni di dialisi. [8]- [9] (full text)- [10] (full text)

Le cause della scarsa penetrazione del citrato sono riferite ad una storica percepita difficoltà procedurale (eterogenicità delle metodiche e delle soluzioni di citrato impiegate), alla necessità di un monitoraggio intensivo, ai rischi clinici in alcune categorie di pazienti e agli aumentati costi tanto da far ritenere l’eparina la prima scelta. [11]

Indubbiamente aspetti metodologici complessi (potenziali rischi), unitamente all’eterogenicità delle soluzioni offerte (costi aggiuntivi) e agli aspetti normativo-legislativi diversi da paese a paese hanno frenato l’impiego del citrato ma al tempo stesso stimolato l’industria dedicata a migliorare l’offerta.

Infatti,  preso atto dei potenziali “drawbacks” ad un impiego più estensivo del citrato, l’industria dedicata ha lavorato intensamente per creare le condizioni tecniche ideali per incrementare l’uso del citrato adeguando i monitors alle nuove esigenze (pompe aggiuntive per l’infusione di calcio e citrato), (software ed hardware per la gestione sicura dell’anticoagulazione e dell’infusione di calcio), producendo soluzioni “ad hoc”, semplificando l’interfaccia con l’operatore e uniformando i protocolli d’utilizzo. L’obiettivo è quello di creare le condizioni operative per un futuro sviluppo della metodica su larga scala implementando altresì le evidenze di sicurezza d’impiego del citrato

Infatti, negli ultimi anni stiamo assistendo ad un aumento delle evidenze scientifiche che mostrano un profilo di sicurezza del citrato anche in “subsets”  di pazienti che tradizionalmente erano esclusi da questa forma di anticoagulazione come gli epatopatici con insufficienza epatica o cirrosi che presentano una documentata compromissione del metabolsimo del citrato. [12] (full text)- [13]

 Quali soluzioni di citrato abbiamo a disposizione oggi?

L’analisi della letteratura evidenzia l’estrema eterogenicità delle soluzioni di citrato utilizzate negli ultimi 20 anni, passando da miscele “custom” ad altre prodotte dalle farmacie ospedaliere fino alle attuali formulazioni prodotte dall’industria con relativo marchio CE. [14]- [15] (full text)- [16]

Attualmente le soluzioni di citrato più utilizzate sono quelle di trisodio citrato (TSC) al 4% e di citrato destrosio (ACD-A) al 3.22%. Recentemente l’industria ha messo a disposizione soluzioni diluite isotoniche ad hoc per i trattamenti di CRRT, caratterizzate da bassa concentrazione di citrato/a.citrico  e normale concentrazione di sodio, denominate Soluzioni 10/2 e 18/0. [16]

Premesso che il potere anticoagulante delle varie soluzioni è analogo, i vantaggi di poter disporre di soluzioni a bassa concentrazione di citrato non è questione trascurabile, poiché gli eventuali effetti metabolici sono minimizzati e il fatto di poter disporre di sacche citratate le rende particolarmente utili come flusso citrato-reinfusato effettivo nelle metodiche convettive (CVVH pre ) o miste (CVVHDF).

In letteratura osserviamo protocolli di infusione di citrato (mmol/h) diversi tra loro con velocità di infusione da 18 a 29 mmol/h e concentrazioni di citrato nella sacca che variano da 13.3 a 20 mmol/l . [17]

Anche utilizzando la stessa metodica (CVVHDF) i protocolli di utilizzo del citrato variano ancora considerevolmente. [18]

La scelta della soluzione dipende dalla disponibilità locale e dalla metodica adottata oltre che dalla disponibilità di monitors equipaggiati all’uopo. Ad ogni modo, tenendo presente che non vi è prova della superiorità di una soluzione rispetto ad un'altra, qualunque sia la scelta, questa non può prescindere da un’adeguata conoscenza degli “effetti” della soluzione prescelta.

Infatti, in presenza ancora di una certa eterogenicità dell’offerta, le diverse soluzioni di citrato in commercio determinano potere tampone diverso e, a parità di concentrazione equimolare di citrato, un diverso carico di sodio e di substrati energetici.

Per esempio come evidenziato da Oudeman-van Straaten l’impiego di trisodio citrato determina una SIDe (strong ione difference effettiva) di 3 mmol/citrato,  di 2 mmol/citrato se si impiega la soluzione di citrato destrosio. [18]

Ancora Oudeman-van Straaten ha calcolato il guadagno energetico di una CVVH-post diluizionale che risultava di 897 kCal/24 ore utiliizzando trisodio Citrato ma saliva a 1502 kCal/24 ore utilizzando ACD. [19] (full text)

Ad analoghe conclusioni è giunto anche BaliK che ha calcolato un guadagno energetico per metodiche di CVVH-CVVHDF anticoagulate con ACD-A di circa 1300 Kcal/die. E’ importante riconoscere tali fonti “occulte” di energia costituite dal citrato stesso, dal glucosio (nelle sole soluzioni di ACD) e dall’eventuale uso di lattato nelle sacche di re- infusione, per evitare dei quadri di “over feeding” potenzialmente nocivi per il paziente in terapia intensiva. [20]- [21]

Va sottolineato, tuttavia, che più che al tipo di soluzioni da utilizzare, occorre enfatizzare la potenzialità delle metodiche utilizzate, per esempio sfruttando a pieno la componente mista-diffusiva che da sola consente un’ottima rimozione dei complessi citrato/calcio (funzione del volume dell’effluente) o impiegando dialisati ad hoc ridotti di sodio-bicarbonato e privi di calcio, permettendo così di operare in tutta sicurezza con bassi flussi ematici e ridotte concentrazioni di citrato infuso, aspetti che alla resa pratica determinano carichi energetici non significativi (200-300 Kcal. die). [22] (full text)- [23]

Gli aspetti procedurali dell’infusione di citrato in CRRT rispettano sempre alcune caratteristiche comuni a prescindere dalla metodica, ovvero: 1) infusione singola, il più possibile all’inizio del circuito in modo da chelare il maggior numero di ioni calcio in arrivo al filtro, mediante una pompa aggiuntiva; 2) infusione in aggiunta a sacche di reinfusione sempre somministrate pre-filtro, 3) mantenimento di un rapporto fisso tra flusso ematico e flusso citrato o titolando l’infusione sui valori di calcio ionizzato post-filtro.

La sede infusione del citrato nelle varie metodiche ovvero in CVVH, CVVHD e CVVHDF. [14]

Attualmente l’industria medica ha messo a disposizione dell’utente sistemi di “connettologia” dedicata che comprende per esempio linee pre-connesse con le linee sangue per l’infusione di citrato e calcio

In un modello di anticoagulazione regionale semiautomatica con citrato per una metodica ibrida come la SLED, l’autore individua come target ottimali da raggiungere citratemie del circuito molto “spinte” di 7-10 mmol/l di sangue che corrispondono a valori di calcemie ionizzate nel circuito < a 0.2 mmol, tali da rendere virtualmente incoagulabile il sangue,  citratemie in uscita dal filtro di 0.3 mmol/l (abbattimento con filtro dedicato del 98% del carico) e calcemie ionizzate in entrata al paziente di 1.1-1.2 mmol, grazie alla ricalcificazione con calcio cloruro. Tali parametri, per estensione, sono quelli suggeriti anche per metodiche di CRRT convenzionali, laddove tuttavia vengono suggeriti valori di citratemia del circuito di 3-5 mmol/l, ampiamenti sufficienti per consentire un’efficace e sicura anticoagulazione regionale. [24]

Alla scelta della soluzione di citrato fa seguito quella delle soluzioni di dialisato e di reinfusato, ora prodotte ad hoc dall’industria.

Vi è un’uniforme indicazione ad utilizzare sempre un dialisato privo di calcio “conditio sine qua non” per ridurre il fabbisogno di citrato ma a modulare la concentrazione di sodio, bicarbonato e magnesio in risposta alla concentrazione di citrato infuso. Per esempio l’adozione di una soluzione di TSC al 4% in CVVHD richiede un dialisato modulato su concentrazioni di sodio e bicarbonato ridotti (per compensare la potenziale alcalosi e ipernatremia) e maggiorato  di magnesio per compensare la chelazione operata dal citrato. [25]- [26] (full text)

Per quanto attiene le soluzioni di re-infusione infuse in post, queste in genere contengono calcio (1.75 mmol/l) aspetto che non sembra in realtà indurre una maggiore coagulazione a livello del gocciolatore venoso ma è in grado di ridurre il fabbisogno di calcio da infondere al paziente. [15] (full text)

Recentemente è stata messa a punto e commercializzata una soluzione di reinfusione contenente fosfato (Phoxilium-Gambro) alla concentrazione di 1.2 mmol/l (valori plasmatici di 0.8-1.5 mmol/l).  Tale esigenza è nata per contrastare e risolvere il problema dell’ipofosfatemia, disionia di frequente riscontro in CRRT, interessando un’ampia percentuale di pz tra il 10-80% e di grande impatto clinico, potendo interferire, tra altri aspetti, con lo svezzamento ritardato dal respiratore. [27] (full text)

L’adozione di tale supplementazione in CVVH pre-post diluizione, secondo l’esperienza di Morabito et al. consente di evitare la supplementazione di bicarbonato e fosfato nel gruppo di pazienti sottoposti a tale rimpiazzo. [28] (full text)

Attualmente le principali  industrie del settore hanno “adeguato” i monitors ad effettuare l’anticoagulazione regionale con citrato.   [29]

I monitors presentano caratteristiche comuni come la disponibilità di software e hardware che modulano l’infusione di citrato e di calcio abbinandole al flusso ematico e dell’effluente; inoltre  la disponibilità di soluzione ad hoc, la semplicita d’uso con interfacca “friendly” con l’operatore e la possibilità di modulare la dose di dialisi con metodiche diffusive-convettive-miste e con sorbenti porteranno ad una sicura espansione della metodica nei prossimi anni. [30] (full text)

Pur con possibilità operative diverse, i monitors lavorano a regimi “soft” (sono riportati i flussi ematici e di dialisato/reinfusato consigliati nei diversi sistem operativi) che se da un lato consentono comunque ottimi profili di depurazione, dall’altro mantengono frazioni di filtrazioni ideali (FF < 25%), aspetto, quest’ultimo, di particolare importanza per mantenere il Sieving Coefficient del citrato favorevole per tutto il trattamento.

Impatto delle modificazioni del “Sieving Coefficient” in relazione alla Frazione di Filtrazione (FF)

I sistemi operativi prevedono, inoltre, una prescrizione modulabile che tiene conto del peso del paziente. [29]

La dose di citrato suggerita in letteratura varia da 3 a 5 mmol/l;  la dose di citrato è funzione del flusso di citrato, della sua concentrazione e del flusso ematico effettivo.

Varia tra i vari sistemi il rapporto tra flusso citrato  e flusso ematico

Per il sistema Ci-CA CVVHD  i valori “default” di inizio trattamento prevedono un dialisato di 2000 ml/h, un Qb di 100 ml/min, un valore di citrato di 4 mmol/l e di calcio di 1.7 mmol/l. [29]

Ogni sistema operativo mette a disposizione dell’utente tabelle o normogrammi che consentano una sicura ed immediata modifica dei parametri operativi in risposta ai livelli di calcemia ionizzata post filtro o sistemica rilevata. [29]

Analoghi normogrammi e tabelle sono a disposizione per valutare eventuali alterazioni dell’equilibrio acido-base (alcalosi-acidosi) [29]

Attualmente, in Italia, l’operatore ha un’ampia gamma di metodiche da utiliizare, da quelle prevalentemente miste convettive-diffusive CVVHDF.

a metodiche convettive CVVH  con protocolli “ad hoc” semplificati per l’anticoagulazione regionale.  [31] (full text)

Un approccio analogo è presente anche all’estero, sebbene con differenze legate a legislazioni diverse in materia di “device” e di soluzioni; utilizzo di una metodica mista. [15] (full text)

Impiego di una metodica diffusiva. [26] (full text)

Un cenno a parte merita la CPFA-CVVH , metodica promettente che consente di effettuare in alternativa alle metodiche miste e diffusive nella terapia dello shock settico.  [32]

La metodica abbina un processo di emofiltrazione ad uno di plasmafiltrazione e plasma-adsorbimento su cartucca dedicata ma presenta un importante drawback necessitando di elevate dosi di eparina per evitare la precoce coagulazione del circuito (in genere della cartuccia). [33]

In tale contesto, l’adozione di una anticoagulazione regionale con citrato ha consentito una più agevole gestione del trattamento consentendo di trattare volumi di plasma adequati per considerare efficace la metodica (> di 0.20 l/kg/die). [34]

 La “ricalcificazione” del paziente è aspetto fondamentale dell’anticoagulazione regionale con citrato dal momento che in assenza di calcio nel dialisato o nella sacca di reinfusione/citrato, il bilancio dello ione è mantenuto solo dalla  supplementazione di calcio nel segmento distale della linea venosa.

Grazie ad una “connettologia” dedicata (set a”T”), l’infusione è sicura e il rischio di invertire le sacche è abolito.

Il calcio sotto forma di cloruro di calcio (0.680 mmol di calcio/ml) o di calcio gluconato (0.223 mmol calcio/ml) è infuso nel CVC o in altra via centrale per l’elevato potere corrosivo e lesivo in caso di stavaso. L’infusione di calcio avviene in forma pura mediante siringhe dedicate  o diluito in SF con  concentrazioni raccomandate di 90-200 mmol/l.

L’infusione di calcio è funzione del volume di effluente (mmol/litro di effluente). Anche per la regolazione dell’infusione di calcio l’operatore si avvale di  tabelle di immediata consultazione. [29]

Regolazione della dose di calcio nei vari sistemi operativi (CVVHDF e CPFA-CVVH). [34]

Il  futuro ci metterà a disposizione monitors sempre più performanti, idonei a garantire un supporto globale del paziente in terapia intensiva con l’ausilio di emofiltri, plasmafiltri, sorbenti e device di aferesi selettiva. [35] -  [36] - [24]

Nonchè a monitorizzare “on line” l’escrezione di vari soluti o dei farmaci. In tali scenari l’anticogulazione regionale con citrato potrà essere totalmente automatizzata. [37]

Tra i “dogmi” proposti per il “renal support” in terapia intensiva, l’anticoagulazione con citrato giocherà un ruolo sempre più rilevante, grazie all’industria dedicata che ha messo a disposizione del clinico metodiche affidabili ed efficaci (“device” automatici e soluzioni “ad hoc”) e al numero crescente di  lavori scientifici che mostrano la sicurezza e maneggevolezza della metodica anche in categorie di pazienti inizialmente esclusi da tale metodica come gli epatopatici con severa insufficienza d’organo. [38] (full text)

Tali favorevoli premesse non possono, tuttavia prescindere, da un training medico-infermieristico continuo attraverso una condivisione aggiornata delle competenze tra le diverse unità operative coinvolte e l’adesione stretta a protocolli di sorveglianza al fine di ridure al minimo i rischi.