FAD Discussioni nefrologiche – La FAD della SIN 2015

• La patogenesi del rene policistico: dalle mutazioni delle ciglia alla formazione delle cisti
• Un nuovo ruolo per le immagini nella diagnosi di rene policistico
• Rene con midollare a spugna: dalla genetica alla clinica
• Ruolo dei microRNA nella nefropatia diabetica
• Meccanismi del danno vascolare nella nefropatia diabetica
• Nefropatia diabetica e rischio cardio-renale
• I nuovi marcatori per predire gli eventi avversi del trapianto renale
• Eculizumab e le nuove opportunità nel trapianto
• Il trapianto renale HLA incompatibile
• Il donatore vivente “marginale”: cosa dicono le linee guida internazionali?
• Le nuove prospettive della paired donation
• Le nefropatie genetiche nella pianificazione di una gravidanza: come e cosa consigliare ad una donna con familiarità per rene policistico e altre nefropatie ereditarie
• La gravidanza nella Nefropatia lupica
• La gestione della gravidanza in pre-dialisi e in dialisi: dai dati di registro alla clinica
• La gravidanza nelle donne con trapianto renale

La storia naturale della malattia policistica è caratterizzata da decenni di funzione renale normale, nonostante la presenza, l’allargamento e la trasformazione di numerose formazioni cistiche, prima di un rapido declino funzionale

Essendo caratterizzato da un aumento considerevole del volume renale, il rene policistico è una malattia che può beneficiare dell’utilizzo di tecniche di imaging, in particolare per quanto riguarda la quantificazione del volume renale totale (TKV) e del volume delle cisti (TCV).

E’ stato inoltre dimostrato che la misura del TKV riflette direttamente l’espansione e la crescita delle cisti.

La quantificazione dei volumi è utile per monitorare la progressione di malattia e, nell’ambito di sperimentazioni cliniche, per valutare l’efficacia di nuovi farmaci.

Le due principali tecniche di imaging che consentono di quantificare i volumi sono la TAC e la Risonanza Magnetica (RM). Entrambe hanno pro e contro che devono essere presi in considerazione: la TAC ha un protocollo standard e riproducibile, è molto veloce, da luogo ad un segnale chiaro e omogeneo e permette di visualizzare bene il parenchima, ma espone il paziente a radiazioni, prevede l’uso di mezzo di contrasto, e nei pazienti con problemi renali può avere effetti collaterali, seppur rari e transitori; la risonanza non espone il paziente a radiazioni e può essere fatta senza mezzo di contrasto, ma richiede tempi di acquisizione più lunghi, da luogo ad immagini a bassa risoluzione e, nel caso di studi multicentrici, richiede una standardizzazione dei protocolli di acquisizione

Tutti gli studi clinici su ADPKD, sia conclusi che in corso, prevedono l’utilizzo di TAC o RM

La TAC con mezzo di contrasto, che ha lo svantaggio di esporre il paziente a radiazioni, permette di avere immagini con risoluzione elevata.

Presso l’IRCCS Istituto Mario Negri sono state sviluppate delle tecniche di analisi delle immagini, che consentono di distinguere e quantificare le diverse componenti tissutali. Oltre a cisti e tessuto parenchimale residuo, l’analisi delle immagini TAC ha inoltre permesso di mettere in luce la presenza di una ulteriore componente tissutale (volume intermedio), che si è scoperto avere natura fibrotica (vedi ultima parte della presentazione) 

Partendo dall’immagine TAC originale e dopo aver applicato opportuni filtri per rendere l’immagine più omogenea, si costruisce una maschera dei reni e si classifica l’immagine, distinguendo le diverse componenti tissutali

E’ inoltre possibile visualizzare i diversi tessuti nelle 3 dimensioni 

Il metodo di quantificazione dei diversi tessuti è accurato: il volume totale correla bene con il volume delle cisti, e la retta di regressione fa si che nel caso non ci siano cisti si ottenga un volume nel range di normalità 

Presso l’IRCCS Istituto Mario Negri si sono svolte e sono attualmente in corso diverse sperimentazioni cliniche che prevedono l’utilizzo della TAC. Un primo clinical trial ha testato l’effetto di 6 mesi di trattamento con Somatostatina in 13 pazienti con ADPKD, seguendo un disegno cross-over 

E ha mostrato che durante il trattamento con Somatostatina il volume totale cresce il 60% in meno che durante il trattamento con placebo. 

Nell’ambito dello stesso studio è stato valutato anche l’effetto della Somatostatina sulla crescita del volume epatico, quantificato mediante stereologia: è stata sovrapposta una griglia all’immagine, sono stati contati i punti che cadono nel volume di interesse, e dal conteggio dei punti è stato quantificato il volume

E’ stato mostrato che volume totale e volume parenchimale epatico decrescono significativamente durante il trattamento con Somatostatina, e le variazioni di volume epatico e renale correlano durante il trattamento con Somatostatina ma non durante il trattamento con placebo. 

Un secondo clinical trial (studio SIRENA) ha testato l’effetto di 6 mesi di trattamento con Sirolimus in 21 pazienti con ADPKD, seguendo lo stesso disegno dello studio precedente, inclusa l’acquisizione di immagini TAC 

E ha mostrato che il volume delle cisti cresce meno durante il trattamento con Sirolimus che con la terapia convenzionale, mentre il volume del parenchima residuo cresce significativamente di più durante il trattamento con Sirolimus 

Il sirolimus limita la crescita delle cisti, e le variazioni locali del volume delle cisti durante il trattamento si possono visualizzare in 3D (E: sirolimus, F: trattamento convenzionale)

Visti i risultati promettenti dello studio SIRENA, è stato effettuato un nuovo clinical trial (studio SIRENA II) per testare l’effetto del Sirolimus in pazienti ADPKD in stadio più avanzato di malattia (insufficienza renale severa). Anche questo studio ha previsto l’utilizzo della TAC, ma con un disegno longitudinale a due bracci e una durata prevista maggiore (3 anni). 

L’analisi ad-interim ha mostrato che in questi pazienti più gravi un anno di trattamento con Sirolimus non migliora la perdita funzionale e non rallenta la crescita dei volumi renali rispetto alla terapia convenzionale. Sono stati inoltre registrati effetti collaterali importanti legati al trattamento. Lo studio è stato interrotto. 

La risonanza magnetica costituisce un’alternativa alla TAC per lo studio dell’anatomia renale ed il monitoraggio della progressione dei volumi, senza sottoporre il paziente a radiazioni. Il protocollo di acquisizione MR di riferimento (proposto dal consorzio americano CRISP) prevede un’acquisizione pesata in T2 per la quantificazione del volume delle cisti, e un’acquisizione pesata in T1 per la determinazione del volume totale. Originariamente il protocollo prevedeva l’utilizzo di mezzo di contrasto ma, in seguito ad una notifica dell’FDA relativa alla possibilità che pazienti con problemi renali possano sviluppare fibrosi sistemica nefrogenica con l’iniezione di mezzo di contrasto, le risonanze vengono ora acquisite senza mezzo di contrasto. 

La metodologia di riferimento per la quantificazione dei volumi renali (sia volume totale che volume delle cisti), proposta dal consorzio americano CRISP, è la stereologia: una griglia viene sovrapposta all’immagine, vengono contati i punti che cadono nel volume di interesse, e dal conteggio dei punti si risale al volume 

L’IRCCS Istituto Mario Negri ha sviluppato una nuova metodologia per la quantificazione del volume delle cisti: mediante passi successivi di elaborazione delle immagini è possibile segmentare in automatico (con possibilità di correzione manuale da parte di un esperto) le cisti e quantificarne il volume 

Questa nuova metodologia è stata applicata nell’ambito dello studio clinico ALADIN, uno studio longitudinale randomizzato volto a testare l’efficacia di 3 anni di trattamento con Somatostatina in pazienti con rene policistico. Lo studio ha previsto l’esecuzione di una risonanza magnetica all’inizio dello studio, dopo un anno e dopo 3 anni, e la valutazione annuale della funzione renale (GFR). Il volume totale è stato quantificato mediante tracciamento manuale, mentre il volume delle cisti è stato quantificato mediante segmentazione semi-automatica delle immagini 

Nel corso di 1 anno di trattamento, volume totale e volume delle cisti crescono significativamente meno nel gruppo trattato con somatostatina rispetto al gruppo trattato con placebo. Al termine dei tre anni di trattamento, la crescita è inferiore (anche se non significativamente) nel gruppo trattato con somatostatina. Il volume non cistico non cresce in modo significativamente diverso tra i due gruppi. 

La crescita annuale di volume totale e volume delle cisti nel gruppo trattato con somatostatina è di 75.36 mL e 68.77 mL inferiore rispetto al gruppo non trattato 

La crescita percentuale del volume renale totale è significativamente inferiore nel gruppo trattato con somatostatina rispetto al gruppo non trattato sia dopo 1 anno che dopo 3 anni di trattamento. La crescita percentuale del volume delle cisti è significativamente inferiore dopo 1 anno, ma non dopo 3 anni di trattamento. 

Visti i risultati promettenti dello studio ALADIN, si è pensato di testare l’effetto della somatostatina a lungo termine in pazienti ADPKD con insufficienza renale (studio ALADIN II).

Lo studio ALADIN II ha un disegno analogo allo studio ALADIN, prevede l’esecuzione di TAC (all’inizio dello studio, dopo 1 anno e dopo 3 anni), ed è tutt’ora in corso. 

Ad oggi i volumi renali, sia totali che delle cisti, vengono usati come misure di outcome per gli studi clinici.

Chapman e colleghi hanno mostrato che il rischio di insufficienza renale è legato al volume totale renale: più i volumi sono elevati e/o  l’aumento annuale di volume è importante, e più aumenta il rischio di insufficienza renale. Volume totale renale e volume delle cisti correlano con la funzione renale (in termini di GFR) 

Il volume totale corretto per l’altezza del paziente (htTKV), che è stato identificato come il parametro volumetrico che più correla con la funzione renale, sembra inoltre predire l’andamento della funzione renale (correla con il GFR dopo 8 anni, molto meglio che con il GFR al momento della misura) 

Oltre a permettere di studiare la progressione della malattia policistica e l’efficacia di nuovi trattamenti mediante quantificazioni volumetriche, l’imaging medicale ha inoltre permesso di identificare un nuovo possibile marcatore di progressione e stadio di malattia.

L’analisi delle immagini TAC ha messo in evidenza la presenza di una ulteriore componente tissutale, oltre a cisti e parenchima residuo, che appare poco contrastata, e che è stata chiamata “volume intermedio”. 

Uno studio preliminare ha mostrato che il volume intermedio rapportato alla quantità di parenchima residuo correla con la funzione renale e sembra predire il declino della funzione renale. 

Per studiare la natura del volume intermedio è stato chiesto a 3 pazienti con rene policistico ed insufficienza renale appena entrati in dialisi di sottoporsi all’esame TAC prima della nefrectomia. Tenendo come riferimento le immagini TAC sono stati sezionati i reni nefrectomizzati e raccolti dei campioni corrispondenti al volume intermedio. 

Quello che sulle immagini TAC è visto come volume intermedio corrisponde ad aree di fibrosi interstiziale diffusa con tubuli dilatati. Vi è inoltre una marcata infiltrazione di cellule CD68, specialmente attorno ai tubuli atrofici e nel tessuto fibrotico 

Facendo un pooling dei dati TAC disponibili (primo studio sulla somatostatina e studio SIRENA) si è visto che il volume intermedio rapportato alla quantità di parenchima residuo correla bene con la funzione renale (GFR), molto meglio del volume totale e del volume delle cisti 

Il volume intermedio rapportato alla quantità di parenchima residuo predice inoltre il declino della funzione renale, molto meglio rispetto al volume totale e al volume delle cisti 

In conclusione

-          gli studi clinici sui pazienti con malattia policistica hanno bisogno di biomarcatori affidabili per poter identificare i pazienti che progrediscono più rapidamente e per valutare l’effetto di nuovi interventi terapeutici

-          ad oggi il volume totale renale (corretto per altezza, htTKV) è il parametro che meglio rappresenta le variazioni strutturali e funzionali renali

la fibrosi renale può essere accuratamente quantificata mediante TAC con contrasto, e può permettere di capire meglio la relazione tra struttura e funzione renale nel rene policistico