Intestazione
In corso di sepsi severa si manifestano disfunzioni d’organo importanti. Sono presenti confusione, psicosi e alterazione dello stato di coscienza, tachipnea con riduzione della PaO2, della SaO2 e del rapporto PaO2/FiO2, tachicardia, ipotensione incremento di CVP e PAOP, ittero con incremento degli enzimi epatici, del PT e riduzione dell’albumina, piastrinopenia e riduzione della proteina C con incremento del PT/aPTT e del D-dimero ed infine insufficienza renale acuta (AKI).
Il danno renale acuto è stato negli anni considerato un danno emodinamico da “bassa portata” conseguente allo shock [1] (full text). Tutti gli sforzi effettuati per prevenirlo e curarlo hanno avuto come obiettivo l’aumento del flusso ematico renale e il miglioramento della gittata cardiaca e della pressione di perfusione [2]. Negli ultimi anni nuovi studi sperimentali sul paziente settico con AKI hanno dimostrato che il flusso ematico renale, sia midollare che corticale, si mantiene, anzi, addirittura aumenta in corso di shock settico [3].
Un meccanismo importante sembra essere l’apoptosi piuttosto che la necrosi pura nella fisiopatologia della sepsi e dello shock settico [4]. In un recente studio bioptico post mortem [5], l’apoptosi è stata proposta come uno dei principali protagonisti dell’AKI settico.
E’ stato evidenziato il ruolo della caspasi 3 attivata nello sviluppo del danno apoptotico come conseguenza dell’elevata produzione di mediatori della flogosi quali il TNF e le citochine in corso di sepsi.
La differenza tra apoptosi e necrosi ha importanti implicazioni terapeutiche. Una volta che una cellula è stata gravemente danneggiata, è difficile impedirne la necrosi, mentre l’apoptosi può essere modulata in modo da mantenere la vitalità cellulare [6].
La Coupled Plasma Filtration Adsorption (CPFA) sembra giocare un ruolo importante nella modulazione della risposta pro e anti-infiammatoria riducendo la concentrazione plasmatica di TNF e citochine [7].
La metodica sfrutta resine sorbenti che si possono presentare sotto forma di granuli, sfere o piccoli cilindri con diametri variabili da pochi µm a circa 1 cm con superfici variabili da 300 a 1200 m2/g, le dimensioni dei pori variano da 50 nm (macropori), a <2 nm (micropori) con geometrie differenti al fine di rendere l’adsorbimento da parzialmente a molto selettivo.
In CPFA sono utilizzati 70 gr di resine idrofobiche in 140 ml con superficie adsorbente di circa 700 m2/gr. Le resine sono in grado di adsorbire interleuchine pro e anti-infiammatorie, macrophage inflammatory protein-α (MIP-α), macrophage inflammatory protein-β (MIP-β), tumor necrosis factor-α (TNF-α), monocyte chemotactic protein (MCP-1), RANTES, epithelial neutrophil activating peptide 78 (ENA-78), angiogenina, tissue factor, VEGF.
Primi studi in vivo hanno evidenziato un miglioramento dell'emodinamica e della funzione polmonare dei pazienti, dell'outcome e della risoluzione dello shock settico sia in presenza che in assenza di AKI [8].
Sono state evidenziate riduzioni significative di IL6, IL10 e ICAM1 [8].
Identiche evidenze sono state rilevate da altri autori [9] (full text).
Più recentemente sono state riportate riduzioni della concentrazione plasmatica di IL-6 pre e post cartuccia sia in vitro che in vivo [10].
L'evoluzione tecnologica applicata alla clinica ha permesso di realizzare, partendo da un prototipo utilizzato fino al 2004, nuovi monitor in grado di gestire in modo semiautomatico e automatico i trattamenti di CPFA.
Un contributo fondamentale allo sviluppo della tecnica è arrivato dall'utilizzo della anticoagulazione loco-regionale con citrato [11] (full text), [12].
Recenti linee guida (Renal Association 2011) raccomandano l'utilizzo del citrato in pazienti a rischio di sanguinamento sottolineando la necessità di utilizzo solo in caso di sufficiente esperienza tecnica [13].
Nel 2012 le linee guida KDIGO rafforzano ulteriormente questo concetto suggerendo inoltre di abbandonare l'utilizzo dell'eparina in CRRT in pazienti a rischio di sanguinamento [14].
Suggeriscono inoltre di utilizzare sia come dialisato che come reinfusato soluzioni contenenti tampone bicarbonato, senza lattato in pazienti con AKI, insufficienza epatica e acidosi lattica [14].
In letteratura sono presenti molti articoli relativi all'utilizzo di RCA in CRRT. Un importante lavoro pubblicato nel 2010 da Oudemans-van Straaten suggerisce di utilizzare una concentrazione di citrato di 3 mmol/l in pre diluizione e soluzioni contenenti bicarbonato, calcio e magnesio in post diluizione [15].
Utilizzando il citrato bisogna fare quindi particolare attenzione al controllo dell'equilibrio acido-base, e ai valori ematici di K, P, Ca e Mg.
Le sacche utilizzate nel nostro Centro permettono di ottenere la massima concentrazione di citrato nel rispetto di concentrazioni di sodio e di bicarbonato a livello fisiologico.
Particolare attenzione deve essere posta nel mantenere la concentrazione di Calcio ionizzato sistemico nel paziente a valori fisiologici (1.2-1.4 mmol/l) e nel ridurre all'interno del circuito la concentrazione di Calcio ionizzato a valori compresi tra 0.2-0.4 mmol/l.
Lo studio COMPACT 1, che in fase di pubblicazione, non ha evidenziato differenze significativedi mortalità nel gruppo di pazienti trattati con CPFA rispetto a quelli trattati con la pratica clinica corrente [16].
Una possibile spiegazione può essere ricavata analizzando i dati del braccio CPFA dello studio. Sono state evidenziate violazioni di protocollo in circa il 30% dei casi trattati, relative al non raggiungimento di una adeguata dose di plasma trattato.
La mortalità è risultata inferiore ai gruppi controllo se nei primi 5 giorni è stato trattato complessivamente un volume di plasma >0.90 l/Kg oppure trattando nei primi 3 giorni complessivamente un volume di plasma >0.90 l/Kg. E' quindi possibile ipotizzare come adeguato un volume giornaliero di 0.22 l/Kg/die.
E' possibile spiegare il fallimento nel raggiungimento di una dose adeguata di plasma trattato? Il fallimento può dipendere dalle strategie di anticoagulazione?
Il trattamento è complesso perchè rivolto a pazienti affetti da una patologia particolarmente severa. Come in tutti i trattamenti extracorporei è fondamentale l'uso di un accesso vascolare adeguato e deve essere utilizzato un corretto schema di anticoagulazione . Sono state utilizzate differenti strategie (dermatansolfato, eparina, eparina-protamina + epoprostenolo) ma come dimostrato da Monchi [12] e Mariano [17] nel 2004 il citrato è risultato sicuro e efficace. La nostra attuale strategia di anticoagulazione in CPFA è loco-regionale con citrato-CaCl.
Lo schema del trattamento è estremamente semplice.
Nella diapositiva è descritto il protocollo attualmente in uso nel nostro Centro.
Questa e’ la videata a disposizione degli operatori in corso di trattamento con CPFA .
Il protocollo è stato presentato al Congresso dell'American Society of Nephrology nel 2011. La tabella evidenzia le dosi in pre-post in rapporto al peso corporeo del paziente e i controlli da effettuare periodicamente con le opportune correzioni del flusso di CaCl al 10%. la concentrazione di citrato è di 3 mmol/l [18], [19].
Il volume di plasma trattato nei primi 50 trattamenti, utilizzando il protocollo presentato all'ASN, è risultato in linea con i dati dello studio COMPACT 1, e di gran lunga superiore ai 10 litri previsti dallo studio.
Non si sono osservati problemi di coagulazione e il rapporto Calcio totale/Calcio ionizzato sistemico è risultato sempre inferiore a 2,5 a dimostrazione della sicurezza del trattamento.
Lo studio è proseguito e i dati riferiti ai 73 trattamenti effettuati e presentati al Congresso ERA-EDTA del 2012 hanno confermato la efficacia e la sicurezza del protocollo. Il rapporto Calcio totale/Calcio ionizzato sistemico è risultato sempre in range anche nei 4 pazienti che presentavano disfunzione epatica. Il controllo emogasanalitico è risultato nella norma [20].
Anche in questa analisi non sono emersi problemi di coagulazione e il rapporto Calcio totale/Calcio ionizzato sistemico è risultato sempre inferiore a 2,5 a dimostrazione della sicurezza del trattamento.
Successivamente l'impostazione dei trattamenti è stata leggermente modificata con aumento della post diluizione in modo da rispettare la dose convettiva finale corretta per la quota di prediluizione [21].
Il monitoraggio del Calcio ionizzato sistemico, post filtro e totale è stato effettuato rispettando la tabella presente nella diapositiva.
Anche la correzione dell'infusione di Calcio Cloruro è stata effettuata in tutti i trattamenti rispettando la tabella presente nella diapositiva.
I disordini elettrolitici (ipofosforemia e ipomagnesiemia) sono stati corretti utilizzando Esafosfina e Solfato di Magnesio alle dosi indicate nella diapositiva. L'alternativa Phoxilium sarà possibile prossimamente.
Dal 2009 ad oggi l'utilizzo del citrato in CPFA nel nostro Centro è aumentato progressivamente. oggi viene utilizzato nella totalità dei trattamenti.
L'abstract relativo ai 22 pazienti in shock settico trattati finora con CPFA e citrato presentato al Congresso della Società Italiana di Nefrologia nel 2013 è stato accettato. Lo schema di trattamento è quello presente in diapositiva [22].
Ad oggi sono stati effettuati 147 trattamenti. I dati confermano la efficacia e la sicurezza del protocollo con la possibilità di trattare dosi elevate di plasma senza modificare lo stato coagulativo, l'equilibrio acido-base e la calcemia.
Il monitor AMPLYA che è attualmente in β-test nel nostro Centro, dopo aver superato un lungo periodo di α-test, permetterà di gestire in modo automatico i trattamenti utilizzando come base il protocollo presentato alla SIN del 2013.
Tutti questi dati hanno permesso la presentazione dello studio COMPACT 2 che si ripropone di valutare in modo randomizzato e controllato l'efficacia e la sicurezza della CPFA in rapporto alla dose di plasma trattato.
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[20] Pozzato M, Ferrari F, Cecere P, et al. A new citrate anticoagulation protocol in extracorporeal treatment for septic shock patients with coupled plasma filtration adsorption (CPFA). Nephrol. Dial. Transplant. 2012, 27(suppl 2), SAP138: 348-377
[21] Pozzato M, Ferrari F, Mesiano P, et al. Anticoagulazione regionale a base citrato: un modo sicuro ed efficace per migliorare la qualità di cura del paziente in CRRT. 53° Congresso della Società Italiana di Nefrologia, 3-6 October 2012, Abstract book
[22] Pozzato M, Ferrari F, Mesiano P, et al. Anticoagulazione loco-regionale con citrato per il trattamento del paziente settico in CPFA: efficacia e sicurezza del protocollo. 54° Congresso della Società Italiana di Nefrologia, 25-28 Settembre 2013, Abstract accettato.
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