L’ANTICOAGULAZIONE CON CITRATO: ESPERIENZE A CONFRONTO

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Slide titolo: Il Citrato nella CRRT Convettiva.

La necessità di anticoagulazione prolungata rappresenta uno svantaggio potenziale delle terapie sostitutive renali continue (CRRT) e rimane ancora oggi un problema aperto  [1].

Il rischio di complicanze emorragiche nel paziente con “Acute KidneyInjury” (AKI) varia notevolmente in relazione alle diverse casistiche e alla terapia sostitutiva impiegata, ma bisogna tenere in considerazione che in corso di AKI il verificarsi di una complicanza emorragica aumenta in maniera statisticamente significativa la mortalità (OR 2.57)  [2] (full text).

Il rischio emorragico può essere ridotto effettuando il trattamento CRRT senza eparina o adottando metodiche di anticoagulazione alternative. Nel trial multicentrico “VA/NIH ATN study”, solo il 20.3% dei pazienti in CVVHDF è stato trattato con eparina, mentre nel 54.6% è stata effettuata CVVHDF senza eparina e nel 25.1% protocolli di anticoagulazione alternativi (20.4% citrato, 4.7% altre metodiche)  [3] (full text).

Con questa strategia di anticoagulazione, tuttavia, il target di dose dialitica prescritto è stato effettivamente raggiunto nel 70% circa dei pazienti  [3] (full text).

Infatti, l’interruzione non programmata del trattamento CRRT e il conseguente down-time rivestono un ruolo di primo piano nel determinare la durata effettiva e quindi la dose dialitica somministrata. A tale riguardo, la coagulazione del circuito extracorporeo rappresenta una delle principali cause di discrepanza tra dose dialitica prescritta e dose dialitica somministrata  [1].

Le linee guida KDIGO, recentemente pubblicate, suggeriscono l’impiego dell’anticoagulazione regionale con citrato (RCA) come modalità di anticoagulazione di prima scelta anche in assenza di un rischio emorragico aumentato, a condizione che i pazienti non presentino controindicazioni all’impiego del citrato  [4].

Le stesse linee guida suggeriscono, inoltre, di utilizzare l’RCA, piuttosto che il trattamento senza alcun anticoagulante, in pazienti a rischio emorragico elevato, sempre dopo aver escluso la presenza di controindicazioni all’uso del citrato  [4].

Una recente meta-analisi, che include 6 trials randomizzati per un totale di oltre 600 circuiti, ha confermato una maggiore durata dei circuiti CRRT nei trattamenti condotti con RCA rispetto ai controlli (eparina sodica non frazionata o eparina a basso peso molecolare) con una differenza media nella durata dei circuiti di oltre 20 ore  [5].

Nella stessa meta-analisi, è stato sottolineato come l’RCA  risulti associata a una significativa riduzione del rischio emorragico (Risk Ratio di circa 0.3 rispetto ai controlli)  [5].

In corso di RCA-CVVH con citrato, una soluzione contenente citrato è infusa nella linea arteriosa del circuito extracorporeo con conseguente effetto di chelazione del calcio ionizzato e riduzione della sua concentrazione nel circuito ai livelli necessari per ottenere l’effetto anticoagulante (target: 0.3-0.4 mmol/L)  [1].

La concentrazione di calcio ionizzato nel circuito si modifica in rapporto alla citratemia e la velocità di infusione necessaria per raggiungere livelli di calcio ionizzato desiderati è strettamente correlata al flusso ematico e alla concentrazione di citrato nella soluzione impiegata. Per mantenere il target di calcio ionizzato nel circuito è in genere sufficiente mantenere una citratemia intorno a 3 mmol/l  [1].

La perdita di calcio con l’effluente, prevalentemente sotto forma di complessi calcio-citrato, determina una riduzione indesiderata del calcio ionizzato sistemico che deve essere evitata tramite infusione al paziente di calcio cloruro o di calcio gluconato (obiettivo: calcio ionizzato sistemico 1.1-1.25 mmol/L). Parte del citrato infuso va incontro a rimozione con l’effluente, mentre la rimanente quota rappresenta l’effettivo carico metabolico di citrato per il paziente  [1].

La quota di citrato che arriva al paziente è rapidamente metabolizzata, prevalentemente a livello epatico, generando tre molecole di bicarbonato per ogni molecola di citrato. In particolari condizioni cliniche (insufficienza epatica, shock settico o cardiogeno con ipoperfusione tissutale), il metabolismo del citrato può essere rallentato dando origine a possibili effetti indesiderati da accumulo  [1].

Nonostante la documentata efficacia, la RCA non ha trovato finora larga diffusione. Infatti, in una “survey” internazionale sull’impiego delle terapie sostitutive renali in area critica, condotta in 54 terapie intensive, è emerso che la RCA, pur risultando la terza metodica più utilizzata, veniva impiegata solo nel 9.9% dei trattamenti CRRT  [6].

La scarsa diffusione della RCA può essere attribuita, almeno in parte, alle riserve derivanti dal rischio di complicanze metaboliche e alla relativa complessità della metodica. Inoltre, fino a qualche anno fa non erano disponibili in commercio soluzioni per CRRT dedicate alla RCA ed era necessario adattare soluzioni di citrato utilizzate in ematologia per trattamenti di aferesi (ACD-A)  [7].

In passato sono stati proposti numerosi protocolli di RCA che si distinguono per variabilità della metodica (CAVH, CVVH, CVVHD, CVVHDF), dei parametri CRRT (flusso ematico, flusso bagno dialisi e/o reinfusione, dose citrato) e delle soluzioni impiegate (composizione elettrolitica e concentrazione di citrato)  [8] (full text).

In corso di RCA sono state descritte complicanze metaboliche, quali alterazioni dell’equilibrio acido-base….. [9]

…. e/o disordini elettrolitici come ipernatriemia, ipocalcemia e ipercalcemia  [9].

La disponibilità in commercio di soluzioni ad hoc per la RCA in CRRT ha creato i presupposti per una semplificazione della metodica, requisito indispensabile per una più ampia diffusione. In tabella è riportata la composizione di alcune soluzioni di citrato che si distinguono essenzialmente in soluzioni ipertoniche, ad alta concentrazione di citrato e sodio, e soluzioni isotoniche, a bassa concentrazione di citrato e a contenuto “fisiologico” di sodio.

Le soluzioni di citrato isotoniche, a bassa concentrazione, agiscono allo stesso tempo come anticoagulante e come soluzione di reinfusione in pre-diluizione. In questo schema, la combinazione di una soluzione di citrato a bassa concentrazione con una soluzione di bagno dialisi priva di calcio e a concentrazione standard di sodio e bicarbonato permette di effettuare l’RCA in modalità CVVHDF (pre-diluizione).

Ad esempio, in questo studio Tolwani et al hanno confrontato gli effetti sull’equilibrio acido-base di 2 differenti protocolli di RCA in CVVHDF, caratterizzati da 2 soluzioni isotoniche a diversa concentrazione di citrato  [10] (full text).

Gli autori hanno evidenziato come l’uso di una soluzione di citrato a concentrazione 23 mmol/l era frequentemente associata ad alcalosi metabolica, con necessità di frequenti aggiustamenti della velocità di infusione della soluzione di citrato e/o del bagno dialisi  [10] (full text). 

Al contrario, con l’impiego di una soluzione a più bassa concentrazione di citrato (18 mmol/l) era possibile ottenere un appropriato controllo dell’equilibrio acido-base. In entrambi i casi, al fine di ottimizzare il bilancio di massa dei tamponi, era stato utilizzato un bagno dialisi a ridotta concentrazione di bicarbonato (25 mmol/l)  [10] (full text). 

In questo schema è raffigurato un circuito CRRT in cui l’RCA è eseguita in modalità CVVH pre-post diluizione utilizzando una soluzione isotonica di citrato in pre-diluizione e una soluzione di reinfusione a contenuto standard di bicarbonato ed elettroliti in post-diuizione. Un’appropriata scelta delle 2 soluzioni, consente di disegnare protocolli di RCA che non richiedono l’impiego di soluzioni CRRT prive di calcio e/o a ridotta concentrazione di sodio e bicarbonato.

Uno dei protocolli da noi adottati segue lo schema precedentemente illustrato combinando una soluzione di citrato a bassa concentrazione (12 mmol/l) con una soluzione di reinfusione standard  [11] (full text).

Allo scopo di ottimizzare l’equilibrio acido-base e di prevenire l’ipofosfatemia indotta dalla CRRT, abbiamo successivamente proposto un nuovo protocollo che combina l’impiego di una soluzione isotonica di citrato a più elevata concentrazione (18 mmol/l) con una soluzione di reinfusione contenente fosfato, caratterizzata da concentrazione standard di sodio, bicarbonato e calcio [12] (full text).

Gli obiettivi principali del protocollo, finalizzato a semplificare la gestione della RCA, erano i seguenti:a) utilizzare soluzioni disponibili in commercio; b) evitare l’impiego di soluzioni prive di calcio e/o a basso contenuto di bicarbonato; c) minimizzare il rischio di complicanze metaboliche mantenendo basse dosi di citrato; d) prevenire la deplezione di fosfato durante la CRRT  [12] (full text).

Un’ulteriore modalità di impiego della RCA in CVVH è stata proposta per sistemi CRRT che non integrano una pompa peristaltica espressamente dedicata alla soluzione di citrato. L’RCA è effettuata in modalità CVVH con il 100% della dose convettiva in pre-diluizione, utilizzando una soluzione isotonica di citrato come unica soluzione CRRT. In questo “setting”, l’apporto di tamponi al paziente è garantita esclusivamente dal citrato.

In questa esperienza, Nurmohamed et al. sottolineano l’efficacia di questo tipo di protocollo, ma riportano un’incidenza non trascurabile di accumulo di citrato (9%), in parte verosimilmente legato all’impiego di un carico metabolico relativamente elevato (dose di citrato strettamente correlata alla dose dialitica)  [13] (full text).