L’ANTICOAGULAZIONE CON CITRATO: ESPERIENZE A CONFRONTO

• Razionale del corso
• Metabolismo e cinetica del citrato
• L’anemia nel paziente critico in CRRT: ESA, anticoagulazione e trasfusioni
• Citrato e infiammazione
• Monitors e soluzioni
• Analisi dei costi del citrato
• Il citrato nella CRRT
• Il citrato in SLED
• Il citrato nella CPFA
• Il citrato nella dialisi del paziente cronico
• L’anticoagulazione regionale con citrato sul Multifiltrate: l’esperienza infermieristica del CTO
• Esperienze infermieristiche sull’utilizzo del monitor Prismaflex
• L’anticoagulazione locoregionale con citrato: esperienze a confronto, CPFA
• Esperienze infermieristiche sull’utilizzo del monitor DIAPACT CRRT

A causa della crisi economica degli ultimi anni, che ha coinvolto vari settori di spesa e quindi anche quello sanitario, un numero sempre maggiore di lavori in letteratura tiene conto non soltanto dell’outcome clinico, ma anche di quello economico. Oggetto di questa relazione è l’analisi dei costi del trattamento sostitutivo renale utilizzando l’anticoagulazione regionale con citrato.

L’anticoagulazione del circuito extracorporeo necessaria per una corretta gestione del trattamento sostitutivo della funzione renale risulta di fondamentale importanza ed è stata oggetto di numerosi studi nel corso degli anni, mediante l’utilizzo di differenti farmaci ad azione emostatica.

Le linee guida della Società Italiana di Nefrologia pubblicate nel 2004 riguardo all’anticoagulazione per RRT in ICU affermano che la scelta della tecnica di anticoagulazione dovrebbe essere determinata, oltre che dalle caratteristiche del paziente e dalla tipologia di trattamento sostitutivo, anche dalla possibilità di monitorarne efficacemente l’azione, di ridurre al minimo gli effetti collaterali e dalla specifica esperienza dello staff medico e infermieristico. [1]

L’anticoagulante più utilizzato nelle terapie intensive è storicamente l’eparina sodica ma ci sono alcune controindicazioni al suo utilizzo tra cui per esempio l’emorragia cerebrale.

Il paziente postchirurgico a maggior rischio di sanguinamento

La trombocitopenia indotta da eparina ( HIT)

Quindi ci si trova spesso di fronte al dilemma: clotting del filtro o rischio di sanguinamento?

In teoria le metodiche CRRT necessitano di anticoagulazione 24 h su 24 ma in particolari situazioni cliniche, caratterizzate da rischio emorragico elevato, possono essere eseguite senza anticoagulante o utilizzando protocolli alternativi (anticoagulazione regionale)

Tra  i farmaci utilizzati nell’anticoagulazione regionale il citrato agisce con effetto chelante sul calcio ione e conseguente interruzione della cascata coagulativa.

L’impiego del citrato era già stato proposto molti anni fa con le CRRT in modalità artero-venosa  ma nonostante gli evidenti vantaggi la metodica ha avuto una diffusione limitata ad alcuni paesi a causa di una serie di fattori: complessità, perplessità legate al rischio di complicanze metaboliche, eterogeneità dei protocolli proposti, necessità di preparare soluzioni “ ad hoc”, rischio di accumulo di citrato in particolari situazioni cliniche, costi più elevati.

Oggi però le linee guida sono un po’ cambiate: con le KDIGO 2012 il citrato e’ indicato:

5.3.2 per i pazienti senza aumentato rischio emorragico

5.3.2.2: per l’anticoagulazione in CRRT, si suggerisce l’utilizzo dell’anticoagulazione regionale con citrato piuttosto che l’eparina in pazienti che non hanno controindicazioni per il citrato. (2B)

In particolare, la 5.3.3 suggerisce per pazienti con aumentato rischio emorragico

5.3.3.1 l’utilizzo della anticoagulazione regionale con citrato, piuttosto che la non anticoagulazione durante  CRRT in pazienti senza controindicazione per il citrato. (2C) [2]

Questo significa che si sono superate le difficoltà iniziali legate all’utilizzo del citrato e si rende necessaria un’analisi economica del costo-efficacia. L’efficienza e l’efficacia in sanità devono essere due parametri a cui ispirarsi nel momento in cui si devono attuare delle scelte programmatiche, sia su temi di ampio respiro che spesso sulla scelta del trattamento del singolo paziente.

I dati a disposizione dimostrano che le complicanze emorragiche si associano ad un significativo incremento della mortalità nei pazienti con IRA (OR 2.57). Il rischio di complicanze emorragiche minori o maggiori varia notevolmente, dal 4 al 30%, in relazione alle diverse casistiche [3] (full text) [4] (full text) e alla terapia sostitutiva impiegata ma, come atteso, è tendenzialmente più elevato con le CRRT il cui impiego si associa, specie con l’utilizzo di eparina [5], alla necessità di trasfondere una maggiore quantità di sangue.

Ecco allora un primo dato confortante: L’uso del citrato rende pressoché nullo il rischio emorragico e abbatte la necessità di emotrasfusioni da 1 U/die a 0.2 U/ die [6]

Il sangue ha un costo economico, oltre che “umano” e in questa analisi fatta nella regione veneto è stato valutato punto per punto in ogni sua voce

ll costo pieno di una sacca di emazie concentrate, sommando la raccolta, trasformazione, validazione, è di circa 185 euro.

Le complicanze emorragiche si associano anche ad un aumento dei tempi di degenza.

Ci sono molti lavori statunitensi a riguardo; a livello Europeo è stato effettuato uno  studio  in 7 ICU in Germania, Italia (S. Paolo Milano e AOU Padova), Olanda e regno Unito da cui emerge che i costi diretti per 1 giorno di degenza in  ICU variano da  €1168 a € 2025 [7]

L’uso del citrato consente di prolungare notevolmente la durata del circuito [8]. In uno degli studi più accurati, la coagulazione del circuito è riportata come causa d’interruzione del trattamento solo nel 16.7% dei circuiti CVVHDF con citrato a fronte del 53.5% dei circuiti CVVHDF con eparina [9]

La vita media del filtro è risultata di 70 ore con eparina vs 40 ore con citrato.Il sieving coefficient della beta 2 si riduce di solo il 20% dopo 96 ore di trattamento [8]

Relativamente all’analisi del costi-benefici, in uno dei primi lavori nel 2003 in Canada Manns  ha valutato i costi della CRRT con eparina e citrato. Il costo giornaliero della CRRT con  citrato risulta essere di circa il 39% in più per il più frequente monitoraggio dei parametri di laboratorio. Il costo della CVVH, CVVHD e CVVHDF con o senza eparina sono risultati quasi equivalenti ($3,500-€4200 per week) comparati con CVVHDF con citrato ($ 5100 per week). Manns conclude dicendo che ci sono alcuni pazienti ad alto rischio di sanguinamento o con HIT o diatesi emorragica per i quali l’utilizzo del citrato è giustificato [9].

Morgera nel 2004 però già evidenzia come se si considerano nella valutazione dei costi il maggior numero di filtri e circuiti cambiati nel gruppo eparina, i costi legati al trattamento con citrato diventano significativamente più bassi. [10]

Il lavoro di Berbece invece, sempre Canadese, indica costi leggermente più alti (in termini di filtro, circuito, soluzioni) per il citrato, ma evidenzia come la vita media del filtro è più lunga in citrato 47 h vs 22 quindi questo porterebbe ad un risparmio in termini economici [11]

In un recente lavoro coreano sono state utilizzate le curve di Kaplan Meier per stimare la vita media dei filtri che è risultata di 59 h circa per il citrato vs 15-16 per eparina conducendo quindi ad un risparmio tanto che il costo finale risulterebbe di 575 $ per il trattamento con citrato e 1,209 $ per il trattamento con eparina (p < 0.01) [12] (full text).

In dettaglio:i costi legati al filtro sono significativamente più alti nel gruppo eparina vs gruppo citrato; non ci sono differenze nei costi di laboratorio per PTT e calcio ionizzato, ma costi più elevati per più frequenti dosaggi dell’emoglobina nel gruppo eparina. In conclusione il miglioramento della sopravvivenza del filtro e le minori complicazioni correlate all’anticoagulazione minimizzano i costi totali della CVVHDF con citrato [12] (full text)

Una recente metanalisi di trials randomizzati controllati ha valutato come outcome primari la valutazione della durata del circuito, l’incidenza di sanguinamenti maggiori con shock ipovolemico e necessità trasfusionale, l’alcalosi metabolica, l’ipocalcemia e la trombocitopenia. Come outcome secondario ha valutato l’analisi dei costi. [13]

Uno solo dei 6 trials considerati ha analizzato i costi di ciascun trattamento e ha trovato una differenza di 4 h nella durata del circuito tra i 2 gruppi che consente un risparmio di circa 140 dollari ogni 54 h di trattamento. Poiché ci sono soluzioni più care e dosaggi più frequenti di calcio ionizzato nel trattamento con citrato ( circa 157 dollari in più al di) il guadagno in termini di durata del circuito non è sufficiente a controbilanciare i costi addizionali del citrato. [14]

La metanalisi conclude quindi che l’efficacia dell’eparina e del citrato sono similari, tuttavia l’anticoagulazione con citrato riduce il rischio di sanguinamento senza aumentata incidenza di alcalosi metabolica quindi viene raccomandato l’uso del citrato come antiucoagulante in CRRT di pazienti ad alto rischio di sanguinamento.

Oudemans e altri hanno segnalato un incremento inatteso della sopravvivenza a 3 mesi nel gruppo citrato, apparentemente non giustificata dalla minore incidenza di complicanze emorragiche. L’analisi post hoc ha dimostrato che le differenze di sopravvivenza erano più evidenti in alcuni sottogruppi di pazienti (sepsi, postchirurgici, SOFA score più elevato) [15]

È stato, quindi, ipotizzato che gli  effetti favorevoli sulla sopravvivenza  potrebbero essere in parte spiegati  da un’attività “immunomodulatoria”  del citrato che sarebbe in grado di

limitare l’attivazione dei mediatori dell’infiammazione, secondaria all’interazione sangue membrana.  È stato sperimentalmente dimostrato, infatti, che il citrato è in grado di attenuare processi calcio dipendenti,  come l’attivazione dei neutrofili e il rilascio dei mediatori dai granuli  intracellulari [16].

In realtà in un recente trial multicentrico randomizzato, condotto in 170 pazienti, pur essendo stata evidenziata la superiorità del citrato rispetto all’eparina non frazionata in termini di durata dei circuiti e di complicanze emorragiche (5.7% vs 14.5%), non è statopossibile confermare gli effetti favorevoli sulla sopravvivenza [17] (full text).

Il discorso è stato ripreso sempre da Oudemans più recentemente: l’uso del citrato è associato ad una minore infiammazione legata alle proprietà del citrato ma anche al fatto che si evita l’eparina che invece ha proprietà proinfiammatorie. [18] (full text)

Allo stato attuale il citrato può dunque essere considerato un terapia sicura, efficace e molto promettente. Nuovi studi dovranno determinare con certezza la superiorità in termini di costo- efficacia perché la scelta del tipo di trattamento dovrebbe essere guidata non solo dai costi ma anche e soprattutto dall’outcome del paziente [9]