TITOLO
Recenti studi hanno evidenziato un incremento dell’incidenza di Acute Kidney Injury (AKI) a livello mondiale. Circa 1.2 milioni di persone ogni anno sviluppano AKI in corso di ricovero ospedaliero: la comparsa di AKI si associa ad un aumento del rischio di mortalità. Negli USA muoiono ogni anno 300.000 persone per complicanze legate a AKI, una mortalità superiore al diabete, allo scompenso cardiaco e ad alcune delle più comuni neoplasie.
Nonostante alcune differenze epidemiologiche legate alle diverse zone geografiche, la sepsi rappresenta la causa più frequente di AKI (48% dei casi), seguita da interventi di chirurgia maggiore (34%) e da shock cardiogeno (27%). (Uchino S et al.) [1]
AKI su base settica è comune nelle prime 24 ore dal ricovero in ICU. AKI in corso di sepsi correla con una maggiore mortalità e con tempi di ospedalizzazione più lunghi. Inoltre, la mortalità aumenta con il peggioramento del grading di funzionalità renale (criteri RIFLE). (Bagshaw SM et al.) [2] (full text)
AKI è considerata una malattia a patogenesi infiammatoria: infatti, sia studi su modelli sperimentali animali sia trials clinici (PICARD study) hanno dimostrato una correlazione tra mortalità e livelli di alcune citochine infiammatorie tra cui IL-6, IL-1beta, IL-10 e TNF-alpha. (Simmons EM et al.) [3]
I mediatori infiammatori, in particolare IL-6 e TNF-alpha, hanno un ruolo patogenetico nei meccanismi di danno tubulare. Diversi tipi cellulari a livello renale tra cui le cellule endoteliali, dendritiche e tubulari possono produrre tali citochine. Le cellule tubulari sono immunologicamente attive e aumentano l’espressione di TLRs, fattori del complemento e molecole di adesione che facilitano l’infiltrazione leucocitaria e la progressione del danno. (Kinsey GR et al.) [4]
AKI si presenta nel 19% dei pazienti con sepsi, nel 23% dei pazienti con sepsi severa e nel 51% dei pazienti con shock settico. Recenti studi in modelli sperimentali di sepsi hanno mostrato che AKI non avviene solo in base al “dogma” dell’ipoperfusione, ma anche per un’ azione “tossico-immunologica” di mediatori circolanti sulle cellule renali. (Bellomo et al.) [5]
L’apoptosi, o morte cellulare programmata, gioca un ruolo chiave nel danno d’organo e nella immunoparalisi associati a sepsi. L’apoptosi può essere innescata da prodotti batterici (LPS) o da citochine circolanti come TNF-alpha e IL-6 attraverso l’innesco della via recettoriale o attraverso l’accensione della via mitocondriale con conseguente attivazione finale delle caspasi. (Cunningham et al.) [6] (full text)
L’apoptosi è il processo fondamentale di danno tubulare in corso di AKI correlata a sepsi come testimoniato da: 1) riscontro di apoptosi tubulare in pazienti sottoposti a autopsia precoce in seguito a morte per sepsi; 2) evidenza del ruolo patogenetico di LPS e TNF-alpha come induttori di apoptosi tubulare in modelli sperimentali di sepsi; 3) aumento di mortalità e AKI in pazienti con genotipo favorente elevata produzione di TNF-alpha. (Lerolle N et al. [7]) (Jo SK et al.) [8]
Il plasma di pazienti con sepsi provoca apoptosi delle cellule epiteliali tubulari. La percentuale di apoptosi indotta dal plasma è direttamente proporzionale alla presenza di proteinuria, che a sua volta è correlata a indici di funzionalità glomerulare (BCrC, BUC) e tubulare (FENa, FEK). (Mariano F et al.) [9] (full text)
Oltre all’apoptosi, il danno tubulare in corso di sepsi è legato a una disfunzione mitocondriale. In particolare, l’infiammazione sistemica induce una diminuita espressione della proteina PGC-1α, un importante regolatore della biogenesi mitocondriale. I ridotti livelli di PGC-1 α sono legati all’azione di TNF-alpha e all’ipossia tissutale. (Tran M et al.) [10]
La relazione tra sepsi e AKI è bidirezionale. Infatti, la sepsi è la principale causa di AKI: d’altra parte, pazienti con AKI sono predisposti allo sviluppo di complicanze settiche durante la degenza in ICU. Questo può essere spiegato dalla perdita della funzione tubulare e da una predisposizione genetica allo sviluppo di infiammazione sistemica.
AKI favorisce la disfunzione di altri organi attraverso un deleterio cross-talk favorito dalla alterazione del sistema immunitario che conduce a uno stato di “iper-infiammazione” che causa danno miocardico, aumentata traslocazione batterica intestinale, aumento della permeabilità polmonare e cerebrale. (Li X et al.) [11]
Durante la sepsi. l'infiammazione è strettamente correlata all’attivazione delle cascate del complemento e della coagulazione e ad una riduzione dei processi di fibrinolisi, con facilità allo sviluppo di coagulazione intravascolare disseminata (CID).
I processi di trombosi vascolare e di infiltrazione leucocitaria a livello tissutale sono favoriti dal danno del microcircolo e in particolare delle cellule endoteliali. Infatti, oltre al danno tubulare, la perdita della funzione endoteliale conduce a una fase di estensione di AKI.
Schema delle principali opzioni di anticoagulazione per dialisi intermittenti. L’anticoagulazione regionale con citrato (RCA) minimizza i rischi di sanguinamento anche se è possibile l’associazione con alcuni effetti collaterali tra cui ipocalcemia, ipomagnesemia, alcalosi metabolica.
In confronto con l’uso di eparina, RCA si associa a un aumento dell’emivita del circuito con riduzione del tasso di clotting e ad una contemporanea riduzione del rischio di sanguinamento e di necessità trasfusionale.
RCA viene indicata come metodica di anticoagulazione di prima scelta per CRRT e in pazienti ad alto rischio di sanguinamento. Inoltre, alcuni studi sostengono un beneficio dell’uso di RCA anche in metodiche dialitiche non continue, in particolare nelle cosiddette PIRRT (Prolonged Intermittent Renal Replacement Therapies).
L’analisi della casistica di pazienti con AKI trattati con PIRRT presso Ospedale Molinette-Torino in 10 anni ha evidenziato come la maggior parte dei trattamenti condotti con basse dosi o in assenza di eparina non evidenzia problemi di coagulazione del circuito. Tuttavia, una certa percentuale di pazienti presenta episodi di clotting del circuito > 30%, di solito in associazione a presenza di sepsi e ridotti livelli di ATIII.
ATIII è fondamentale per l’attività dell’eparina. Durante sepsi l’aumentata attività delle elastasi può ridurre i livelli disponibili di ATIII. Inoltre, ATIII svolge un ruolo anti-infiammatorio legandosi ai glucosoaminoglicani a livello endoteliale inducendo il rilascio di sostanze con azione vasodilatatoria come NO e prostacicline e inibendo l’azione pro-infiammatoria dell’eparina. (Wiedermann CJ.) [12] (full text)
Bassi livelli di ATIII (<60%) si associano a una ridotta emivita dei filtri. La supplementazione di ATIII durante CVVH in pazienti con AKI correlata a sepsi si è dimostrata efficace nel prevenire il clotting. (du Cheyron D et al.) [13] (full text)
La tecnica di anticoagulazione può anche influire sulle capacità depurative delle metodiche dialitiche utilizzate. Recenti trials clinici sull’aumento della dose dialitica in AKI (VA-NIH/ATN study, RENAL study, IVOIRE study) non hanno confermato la diminuzione della mortalità osservata nel “Vicenza study” (Ronco C. et al., Lancet, 2000) [14].
La ricerca dell’aumento della dose dialitica è legata ad un incremento della clearance dei mediatori infiammatori circolanti. Ciò si ottiene mediante l’aumento della clearance frazionata del sistema convettivo: tuttavia il sangue non è un solvente perfetto e l’aumento della TMP legata all’aumento proporzionale del flusso di ultrafiltrato ha un limite stabilito dallo “shear rate” della membrana. La ridotta velocità del sangue e l’aumento dello shear rate alla periferia dei capillari comportano il deposito sulla membrana di proteine (polarizzazione di concentrazione) che diminuiscono le capacità depurative della membrana stessa.
Le precedenti considerazioni spostano l’attenzione dalla dose al tipo di membrana e di anticoagulazione utilizzati. In particolare, alcuni studi hanno dimostrato che RCA si associa ad un aumento della “delivered dose” e delle performances dialitiche rispetto a eparina, con conseguente riduzione del down-time.
Schema riassuntivo delle differenti tecniche extracorporee di blood purification usate per il trattamento dei pazienti settici basate su aumento della convezione in High Volume Hemofiltration (HVHF), uso di filtri a elevato cut-off, uso di membrane adsorbenti (emo/plasma-adsorbimento), uso di bioreattori con cellule tubulari o di devices per leucocitoaferesi. Tutte queste metodiche potrebbero beneficiare in termini depurativi dall’uso di RCA. (Takemoto et al.) [15], (Hirasawa et al.) [16]
Il calcio ha un ruolo fondamentale non solo nei processi di coagulazione, ma anche in altre alterazioni tipiche dei pazienti con sepsi e AKI come apoptosi e infiammazione.
Il citrato rappresenta anche un serbatoio di energia e di calorie. A livello mitocondriale, infatti, il citrato entra nel ciclo di Krebs portando alla generazione di ATP. Il citrato può essere, quindi, considerato una sorta di carburante per il mitocondrio. (Balik M et al.) [17]
Il citrato, sembra avere molteplici azioni non solo legate alle proprietà anticoagulanti: tra queste, il supposto effetto energetico ed anti-infiammatorio potrebbe essere alla base delle segnalazioni del gruppo di Oudemans-van Straten (non confermate però attualmente in studi successivi) della ridotta mortalità dei pazienti con AKI durante CRRT con RCA. (Oudemans-van Straaten HM et al.) [18]
Tra le supposte attività anti-infiammatorie del citrato, vi è l’inibizione del rilascio di mieloperossidasi e di fattori piastrinici da parte di polimorfonucleati e piastrine. Il citrato appare infatti in grado di interferire con il processo di degranulazione cellulare, verosimilmente calcio dipendente. (Gritters M et al.) [19] (full text)
Un ulteriore effetto anti-infiammatorio del citrato è rappresentato dalla riduzione della formazione di complessi piastrine/monociti non osservabile utilizzando altre strategie di anticoagulazione del circuito. (Bournazos S et al) [20] (full text)
Il citrato interferisce nei processi calcio-dipendenti di secrezione di mediatori infiammatori da parte dei leucociti attivati dal processo infiammatorio. In particolare, RCA si associa a ridotti livelli plasmatici di IL-1beta durante CVVH. Tale riduzione di IL-1beta non sembra dipendente dall’attivazione delle cascate della coagulazione e del complemento. (Gabutti L et al.) [21]
Il citrato potrebbe regolare anche l’infiltrazione leucocitaria a livello dei diversi organi. E’ stato dimostrato nelle cellule delle vie aeree che il citrato inibisce i processi calpaina- e calcio-dipendenti associati al processo infiammatorio come l’aumentata espressione di TLR2, l’attivazione di NF-kB con conseguente trascrizione di citochine pro-infiammatorie e la migrazione e infiltrazione di granulociti a livello tissutale. Tali meccanismi possono verificarsi anche a livello renale (Chun J et al.) [22] (full text)
La principale dimostrazione dell’attività anti-infiammatoria del citrato viene dall’uso del Selective Cytopheretic Device (SCD) costituito da una membrana posta in serie a un normale emofiltro che è in grado di eseguire una sorta di citoaferesi non selettiva dei leucociti attivati. SCD si associa a una diminuzione di mortalità in modelli sperimentali di sepsi e in un trial clinico multicentrico negli USA. Tale effetto si riscontra però solo usando citrato e non eparina come anticoagulante. (Ding F et al.) [23] (full text)
Il citrato sembra interferire nei processi calcio- e calpaina-dipendenti non solo implicati nella coagulazione ma anche nell’infiammazione e nell’inibizione dell’apoptosi e del danno mitocondriale tipici di AKI correlata a sepsi.
L’attività anti-infiammatoria del citrato evidenziata dagli studi su AKI e sepsi potrebbe trovare applicazione anche nel trattamento emodialitico dell’uremico cronico. Sono in fase di sviluppo bagni che sostituiscono l’acetato con il citrato con possibile interferenza dei processi infiammatori responsabili del danno endoteliale, insulino-resistenza, sindrome da malnutrizione-infiammazione, aterosclerosi e calcificazione vascolare. (Stenvinkel P et al.) [24]
SLIDE FINALE
Bibliografia
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[23] Ding F, Song JH, Jung JY et al. A biomimetic membrane device that modulates the excessive inflammatory response to sepsis. PloS one 2011 Apr 14;6(4):e18584 (full text)
[24] Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ et al. IL-10, IL-6, and TNF-alpha: central factors in the altered cytokine network of uremia--the good, the bad, and the ugly. Kidney international 2005 Apr;67(4):1216-33
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