FAD · CITRATO13 · L’ANTICOAGULAZIONE CON CITRATO: ESPERIENZE A CONFRONTO

L’anemia nel paziente critico in CRRT: ESA, anticoagulazione e trasfusioni

release pubblicata il 25 novembre 2013
da Filippo Mariano

Figura 1 di 42.

Anticoagulazione regionale con citrato; esperienze a confronto. L’anemia ne paziente critico: ESA, trasfusioni ed aticoagulazione

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Figura 2 di 42.

In questa breve relazione i punti di discussione saranno:

1) l’anemia in ICU, le cause e la sua importanza;

2) il ruolo delle trasfusioni,

3) in particolare nei pazienti sottoposti a terapia sostitutiva in ICU

4) e le possibillita’ terapeutiche con l’eriropietina

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Figura 3 di 42.

L’anemia nei pazienti in ICU e’ detta anche Anemia da Malattia Cronica o Anemia da Infiammazione. La sua causa principale e’ una scarsa capacita’ del midollo osseo di produrre eritrociti per una risposta infiammazione sistemica cronica.

La sua gravita’ correla con il gradio di infiammazione

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Figura 4 di 42.

La gravita’ dell’anemia da Malattia Cronica correla con il grado di attivazione del sistema immune e di infiammazione cronica sistemica

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Figura 5 di 42.

L’anemia e’ molto frequente: nello studio epidemiologico ABC (dati europei), il 40% dei pazienti in ICU viene trasfuso, e nonostante trasfusioni, i pazienti restano anemici [1]

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Figura 6 di 42.

Secondo i dati statunitensi dello studio CRIT (l’analogo all’ABC europeo), i pazienti trasfusi in ICU hanno in media valore di Hb pretrasfusione di 8-9 gr/dl, in media trasfondono 5 unita’ di EC, e nonostante questo nel 90% dei casi restano anemici anemici [2]

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Figura 7 di 42.

L’anemia cronica (Hb< 9 gr/dl) e' inoltre un fattore predittivo indipendente di mortalita' nel paziente con danno renale acuto, assieme alla terapia sostitutiva dialitica ed ad un SOFA score elevato [3]

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Figura 8 di 42.

Da un punto di vista clinico-laboratoristico, l’Anemia da Infiammazione e' una anemia normocromica, normocitica. Con bassa sideremia, bassa saturazione della transferrina ed elevata ferritine mia.

La sua causa risiede in un anormale turnover del Fe++.

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Figura 9 di 42.

Di fronte ad un importante evento acuto (trauma, intervento chirurgico, sepsi) si ha una risposta infiammatoria sistemica, che porta ad una anemia iporigenerativa (da scarsa produzione).

Le cause:

a) una inadeguata sintesi e funzione dell’Epo

b) effetti diretti di inibizione sulle cellule progenitrici eritrocitarie (CFU-e)

c) una inibizione all’utilizzazione di Fe++

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Figura 10 di 42.

L’inadeguata sintesi e funzione dell’Epo e’inibiscono l’effetto dell’Epo.

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Figura 11 di 42.

Le citochine infiammatorie (TNF, IFN-gamma) iniscono anche direttamemte il midollo osseo

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Figura 12 di 42.

Inoltre si ha una inibizione all’utilizzazione di Fe++. Il Fe++ non viene assorbito a livello intestinale, e quel poco Fe++ assorbito e’ bloccato nei depositi dei macrofagi, e non trasferito alle cellule eritropietiche (CFU-e)

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Figura 13 di 42.

Il blocco del turn-over del Fe++ e’ un meccanismo molto importante per l’anemia da infiammazione. L’interleuchina 6, una citochina della fase acuta dell’infiammazione sintetizzata dopo un trauma/sepsi, promuove la sintesi di epcidina da parte del fegato.

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Figura 14 di 42.

L’epcidina e’ una piccola proteina che regola il trasporto del Fe++.

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Figura 15 di 42.

Se presente in discrete quantita’, blocca il Fe++ all’interno degli enterociti e dei macrofagi. Il Fe++ non arriva al midollo osseo, e si realizza l’anemia da sideropenia

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Figura 16 di 42.

Inoltre i prelievi sono un’altra causa importante di anemizzazione: si stimano perdita giornaliere da 70 a 300 ml di sangue per prelievi e/o manovre invasive [4], [5], [6] (full text)

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Figura 17 di 42.

A quale target di Hb devono essere trasfusi i pazienti in ICU? E soprattutto, trasfondendo i pazienti si riduce la mortalita’?

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Figura 18 di 42.

Teoricamente, aumentando i livelli di emoglobina, si aumenta il trasporto di O2, si aumenta la sua utilizzazione periferica, ed una migliore ossigenazione puo’ portare ad una riduzione della mortalita’ dei pazienti.

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Figura 19 di 42.

Il TRICC trial e’ stato un grande studio canadese randomizzato che ha cercato di rispondere a questo quesito. I pazienti, arruolati se con Hb< 9 gr/dl, sono stati inseriti in 2 bracci dello studio: uno li politica trasfusionale liberale (target di Hb 10 gr/dl), ed uno con politica trasfusionale restrittiva (target di Hb 8 gr/dl). End point dello studio: mortalita’ a 30 gge failure d orgasno [7] (full text). Nello studio sono stati randomizzati circa 800 pazienti

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Figura 20 di 42.

Questo e’ l’andamento dell’emoglobina nei 2 gruppi (Hb 10 e Hb 8 gr/dl)

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Figura 21 di 42.

Come risultati, la mortalita’ e’ risultata superiore (23% contro il 18%, p 0.10)) nei politrasfusi rispetto ad una strategia trasfusionale restrittiva [7] (full text).

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Figura 22 di 42.

La mortalita’ con meno trasfusioni era significativamente ridotta nei pazienti piu’ gravi (APACHE II > 20) e piu’ giovani (< 55 anni di eta).

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Figura 23 di 42.

Questi risultati sono stati confermati in altro grande trial statunitense condatto in pazienti operati per frattura di femore, storia di cardiopatia ischemica e sanza sanguinamneti acuti in atto: i pazienti con target Hb 8 gr/dl non avevano una mortalita’ a 60 giorni maggiore di quelli politrasfusi con target Hb 10 gr/dl (7.6% vs 6.6%) [8] (full text).

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Figura 24 di 42.

Questo non vuol dire che il valore di emoglogina non sia importante.

Dipende dal momento considerato della storia clinica del paziente: : ad esempio nelle prime ore dei pazienti settici con shock (le cosiddette “golden hours”), e’ stato dimostrato che quelli trasfusi per mantenere una emoglobina >=10 gr/dl hanno una mortalita’ significativamente inferiore [9] (full text)

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Figura 25 di 42.

Entrando nello specifico della dialisi, i pazienti in ICUs in trattamento sostitutivo dialitico sono piu’ anemici degli altri pazienti? Ed esiste un rapporto tra anticoagulante usato ed anemia?

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Figura 26 di 42.

Gia’ piu’ di 10 anni fa, si era visto che i pazienti in trattamento sostitutivo dialitico hanno una richiesta trasfusionale superiore rispetto ai pazienti non dializzati, e che l’entita’ della perdita correla con il numero di circuiti coagulati [10]

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Figura 27 di 42.

Riguardo poi alla necessita’ trasfusionale nei pazienti con eparina e citrato, i dati della letteratura sono molto eterogenei: si va da 0.2 sacca/die/paziente a 1.76 sacca/die/paziente

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Figura 28 di 42.

nell’esperienza del CTO sui pazienti ustionati (pazienti con elevata necessita’ trasfusionale) [11], con eparina si trasfondevano 1.76 sacche/giorno/paziente verso 0.98 sacche/paziente giorno con citrato (p 0.033) [12]

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Figura 29 di 42.

In termini assoluti, si e’ passati (considerando solo il periodo di degenza e dialisi) da 19.4 sacche/paziente a 14.7 sacche/paziente, risparmiando 5 sacche/paziente.

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Figura 30 di 42.

Quali sono i rapporti tra terapia con Eritropoietina ed anemia in ICU? L’eritropietina e’ in grado di correggere l’anemia in questi pazienti?

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Figura 31 di 42.

In termini generali, il livello di Eritropoietina nel plasma e’ inappropriato in questi pazienti; se lo correggiamo con una somministrazione esogena. migliora l’anemia, si riduce la necessita’ trasfusionale, l’’esposizione a sangue allo genico diminuisce e migliorerebbe la sopravvivenza.

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Figura 32 di 42.

Dopo un primo studio pilota (un trial randomizzato controllato (RCT) su 160 pazienti) che dimostra’ una riduzione della necessita’ trasfusionale [13], un ampio studio multicentrico (RCT su 1302 pazienti) dimostra’ l’efficacia e la sicurezza di Eritropoietina-alfa (Epo-alpha) 40.000 U sc una volta alla settimana [14] (full text)

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Figura 33 di 42.

A 28 gg, nel gruppo trattato con eritropoietina alfa si era avuta una riduzione significativa del numero di sacche trasfuse (19%, p 0.001) [14] (full text)

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Figura 34 di 42.

Non vi erano tuttavia differenze significative di mortalita’ tra i 2 gruppi, se non nel sottogruppo dei pazienti con trauma [14] (full text)

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Figura 35 di 42.

Un terzo trial con Epo-alpha 40.000 U/settimana, coinvolgente 1460 pazienti e pubblicato nel 2007, ha dimostrato un aumento significativo dell’emoglobina

Tuttavia, non vi era nessuna diversita’ nel numero di trasfusioni tra gruppo trattato con Epo-alpha e gruppo di controllo.

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Figura 36 di 42.

L’analisi della sopravvivenza dimostrava una riduzione della mortalita’ nel gruppo trattato (curva di sopravvivenza seconda Kaplan-Meyer), particolarmente evidente nel sottogruppo di pazienti con trauma [14] (full text).

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Figura 37 di 42.

Come scrivono gli Autori, probabilmente la mancanza di diversita’ nel numero di sacche trasfuse e’ da addebitare ad una politica trasfusionale piu’ restrittiva (target 8 gr/di Hb, secondo le indicazioni del TRICC study).

I malati trattai con EPO-alpha vivono di piu’, e questo effetto non e’ da ricercare nella correzione dell’anemia, ma in un qualcosa di altro [14] (full text)

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Figura 38 di 42.

In effetti, l’Epo-alfa agisce oltre che sui recettori ad alta affinita’ (effetto eritropietico), su dei recettori a bassa ffinita’ responsabili di un suo effetto protettivo tissutale.

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Figura 39 di 42.

l’Epo-alfa tramite i recettori ad bassa affinita’ riduce i fenomeni apoptotici aiutando a preservare l’integrita’ tissutale, a livello renale come in diversi altri distretti.

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Figura 40 di 42.

Sulla base di queste considerazioni, si e’ impostato uno studio sulla capacita’ dell’Epo-alfa ad alte dosi di prevenire il danno renale acuto (EARLY Trial, Epo alfa 500 UI/KG entro 6 ore dall’evento acuto, dose ripetuta dopo 24 ore) [15]. Tuttavia, a 4-7 gg non si e’ vista nessuna differenza nel valore della creatininemia tra il gruppo trattato ed il gruppo placebo. Questo studio e’ stato molto criticato, per la metodologia usata (markers urinari di danno; gamma-glutamiltranspeptidase e fosfatasi alcalina) e per i criteri di arruolamento dei pazienti, in realta’ poco “gravi”.

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Figura 41 di 42.

Dai dati presentati ne emerge che l’anemia e’ un problema importante nelle terapie intensive, ed ‘e fondamentalmente una anemia iporigenerativa. L’anemia e’ piu grave nei pazienti dializzati per un danno renale acuto, ed in questo senso il citrato e’ da preferire come anticoagulante. L’uso dell’EPO alfa puo’ ridurre la richiesta trasfusionale e miglirare la sopravvivenza. L’effetto protettivo dell’EPO alfa e’ in parte dovuto alla correzione dell’anemia, m a verosimilmente anche all’effetto protettivo tissutale.

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